近日，Dragonfly Therapeutics公司與默沙東（MSD）公司達(dá)成了協(xié)議，將投入6．95億美元來(lái)支持TriNKET研發(fā)的實(shí)體瘤癌癥免疫療法進(jìn)行開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣。

TriNKET（Tri－specific NK cell Engagement Therapies）是Dragonfly公司獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)，該技術(shù)可以通過(guò)對(duì)自然殺傷（NK）細(xì)胞的控制和調(diào)節(jié)，來(lái)增強(qiáng)腫瘤免疫療法的適用范圍與療效。

伴隨著這次協(xié)議，改造免疫細(xì)胞以治療癌癥的NK細(xì)胞療法再次進(jìn)入大眾視野。

NK細(xì)胞療法治療癌癥的原理

人體免疫防線的建立，一般都需要致敏原預(yù)先致敏，機(jī)體采能夠根據(jù)變化建立相應(yīng)的防御機(jī)制來(lái)抵御下一次的致敏原入侵。而NK細(xì)胞則是一種不需要抗原預(yù)先致敏的先天免疫因子，它能夠運(yùn)用自身的“細(xì)胞毒性”來(lái)快速地對(duì)抗癌癥或其他病毒細(xì)胞。當(dāng)NK細(xì)胞在遇到明顯高于正常濃度的白細(xì)胞抗原（HLA）情況下，能夠自我調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性，這也是癌癥免疫療法中的理想情況。大多數(shù)NK細(xì)胞存在于肝臟、脾臟、外周血和骨髓中，淋巴結(jié)中相對(duì)較少。

當(dāng)人體內(nèi)產(chǎn)生大量腫瘤細(xì)胞時(shí)，HLA類(lèi)蛋白會(huì)向NK細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，阻斷NK細(xì)胞的毒性表達(dá)過(guò)程，最終導(dǎo)致NK細(xì)胞無(wú)法參與到抵御癌細(xì)胞的過(guò)程中來(lái)。而NK細(xì)胞療法就是指通過(guò)控制細(xì)胞表面的信號(hào)傳導(dǎo)，組織抑制信號(hào)的輸出，使NK細(xì)胞激活其細(xì)胞毒性，進(jìn)而直接殺死腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞可以通過(guò)分泌含穿孔素和顆粒酶，表達(dá)TNF家族因子來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，比如FasL和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），兩者通過(guò)各自受體的相互作用誘導(dǎo)腫瘤凋亡。此外，依賴抗體的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）是通過(guò)與Fc受體CD16來(lái)調(diào)節(jié)的，這可以觸發(fā)NK細(xì)胞脫粒以對(duì)抗膜抗體靶細(xì)胞。

TriNKET技術(shù)對(duì)NK細(xì)胞療法的改進(jìn)

NK細(xì)胞廣泛地細(xì)胞毒性和快速地殺傷力使其可以被應(yīng)用在腫瘤的過(guò)繼治療中，NK細(xì)胞可以通過(guò)通過(guò)其細(xì)胞毒性對(duì)抗多種惡性腫瘤，包括白血病，多發(fā)性骨髓瘤以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤，胃癌，結(jié)腸癌等一些固體腫瘤。然而，并不是所有的腫瘤面對(duì)NK細(xì)胞都能得到滿意的治療效果，它們自有其抵御機(jī)制。比如說(shuō)一些白血病或者淋巴瘤細(xì)胞能夠通過(guò)維持HLA蛋白的高表達(dá)，來(lái)避免自己被NK細(xì)胞攻擊。

針對(duì)這種現(xiàn)象，Dragonfly公司的TriNKET技術(shù)可以直接連接NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的蛋白，從而減輕癌細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的抵御機(jī)制，同時(shí)激活NK細(xì)胞的活性，使其直接攻擊腫瘤細(xì)胞或者是讓NK細(xì)胞協(xié)助T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)行抗癌免疫反應(yīng)。

NK細(xì)胞療法目前面臨的問(wèn)題

目前NK細(xì)胞療法所面臨的主要問(wèn)題是因?yàn)樗�遷移和滲透腫瘤的能力還不確定，這和NK細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)性時(shí)間有限有一定的關(guān)系，持續(xù)時(shí)間較短，雖然保證了它的安全性，但同時(shí)也限制了它的療效。此外，對(duì)NK細(xì)胞的基因改良技術(shù)還未完全成熟。

然而，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，有關(guān)病毒性傳導(dǎo)和電穿孔的技術(shù)的提升，又為NK細(xì)胞的基因修飾提供了新的思路。目前最大的挑戰(zhàn)應(yīng)該是很難找到合適的免疫靶抗原。理想的免疫靶抗原應(yīng)該是能被所用腫瘤細(xì)胞表達(dá)的而正常組織不表達(dá)或極少表達(dá)的，這樣才會(huì)使其僅僅針對(duì)于腫瘤細(xì)胞發(fā)生作用。

NK細(xì)胞療法未來(lái)主要的發(fā)展方向

為來(lái)NK細(xì)胞的發(fā)展將主要集中于提高腫瘤治療的特異性，重點(diǎn)主要在于利用NK細(xì)胞固有的能力，針對(duì)腫瘤微環(huán)境，抑制或敲除免疫監(jiān)管點(diǎn)。此外，基因編輯技術(shù)將會(huì)被引入到過(guò)繼治療中來(lái)，如CRISPR／Cas9和轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶（TALEN），也將被用于在NK細(xì)胞的改造中。

盡管現(xiàn)在還存在許多問(wèn)題， 但NK細(xì)胞有望成為一種新的治療難治性惡性腫瘤的細(xì)胞免疫療法。值得注意的是，NK細(xì)胞可以產(chǎn)生一個(gè)現(xiàn)成的產(chǎn)品，可作為治療患者的同一性質(zhì)產(chǎn)品，消除那些個(gè)性化和特定病人治療物的需要。 NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性能更通過(guò)表達(dá)CAR更有效地直接對(duì)難治性腫瘤，這可能有助于癌癥治療的新范式的轉(zhuǎn)變。