抽一管血，或?qū)�測(cè)出你可能患有的常見癌癥。

多癌早篩的愿景離現(xiàn)實(shí)又近了一步。7月21日，國(guó)際權(quán)威期刊Nature Communication發(fā)表了由復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院陳興棟、金力等學(xué)者領(lǐng)銜與鹍遠(yuǎn)基因共同合作的研究成果“Non－invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

歷經(jīng)四年時(shí)間，該研究結(jié)果顯示：血液無(wú)創(chuàng)檢測(cè)可以比常規(guī)診斷提前四年發(fā)現(xiàn)癌癥。對(duì)于結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌5種常見惡性腫瘤，在獲得臨床確診之前，甚至在病人出現(xiàn)自覺癥狀前，早期的癌癥信號(hào)——微量腫瘤甲基化（ctDNA甲基化）就存在于血液循環(huán)之中，并可以被無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。

甲基化是指從活性甲基化合物（如S－腺苷基甲硫氨酸）上將甲基催化轉(zhuǎn)移到其他化合物的過程�？尚纬筛鞣N甲基化合物，或是對(duì)某些蛋白質(zhì)或核酸進(jìn)行化學(xué)修飾形成甲基化產(chǎn)物。ctDNA指的是腫瘤患者血液中游離的來(lái)自腫瘤的DNA，而癌癥相關(guān)基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化改變是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要特征。

在過去，國(guó)際上發(fā)表的多癌篩查研究多是基于回顧性樣本。“這是第一項(xiàng)利用前瞻性收集超過10年的健康隊(duì)列中的癌癥病人在確診前的樣本完成的驗(yàn)證研究�！丙d遠(yuǎn)基因張江立告訴億歐大健康。另外，對(duì)于ctDNA甲基化技術(shù)是否是多癌早篩中的有效路徑，他認(rèn)為通過這項(xiàng)研究再次得到了證明。“目前全世界至少幾十個(gè)團(tuán)隊(duì)在嘗試，甲基化是截止目前做癌癥早篩最好的技術(shù)路線�！�

2014年鹍遠(yuǎn)基因在美國(guó)成立，其創(chuàng)始人是甲基化檢測(cè)科研領(lǐng)域的知名科學(xué)家——美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）生物工程系教授張鹍、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)生物工程系副教授高遠(yuǎn)。

為了讓技術(shù)更好地商業(yè)化開發(fā)和應(yīng)用，2015年在高遠(yuǎn)和張鹍的力邀下，當(dāng)時(shí)還是賽默飛中國(guó)區(qū)醫(yī)療業(yè)務(wù)副總裁的張江立加入鹍遠(yuǎn)基因。“我和高遠(yuǎn)教授聊完半小時(shí)后就決定加入，主要是因?yàn)樗麑?duì)創(chuàng)業(yè)的熱情和為企業(yè)設(shè)立的愿景打動(dòng)了我�！彼�此前曾任ThermoFisher大中華區(qū)醫(yī)療業(yè)務(wù)副總裁／總經(jīng)理，獲全球CEO獎(jiǎng)。另外，他曾成功將多項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)先的分子診斷技術(shù)引進(jìn)中國(guó)，還協(xié)助多家跨國(guó)藥企完成靶向藥物在中國(guó)的注冊(cè)與上市。

目前，鹍遠(yuǎn)基因利用甲基化檢測(cè)已布局癌癥早篩／早診，另外還涉足了癌癥用藥指導(dǎo)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)方面的應(yīng)用。近日，億歐大健康專訪了張江立，就鹍遠(yuǎn)基因在多癌早篩領(lǐng)域取得的最新成果，更加深入了解其技術(shù)壁壘、未來(lái)布局以及行業(yè)發(fā)展的“潮水”流向。

搭建護(hù)城河，深耕ctDNA甲基化技術(shù)

此次鹍遠(yuǎn)基因開展的臨床研究開始于2016年，其與復(fù)旦大學(xué)泰州健康研究院?jiǎn)��?dòng)了基于泰州隊(duì)列（TLS隊(duì)列）的戰(zhàn)略合作研究�？蒲腥藛T對(duì)囊括近20萬(wàn)社區(qū)人群的泰州隊(duì)列的部分血液樣本進(jìn)行了在長(zhǎng)期、系統(tǒng)的五個(gè)癌種（結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌）的早期檢測(cè)研究，以此來(lái)驗(yàn)證PanSeer（鹍遠(yuǎn)基因原創(chuàng)研發(fā)的ctDNA甲基化多癌篩查）技術(shù)在多癌早篩中的檢測(cè)效果。

歷經(jīng)4年，復(fù)旦大學(xué)泰州健康科學(xué)研究院陳興棟、金力等學(xué)者領(lǐng)銜與鹍遠(yuǎn)基因共同合作，在Nature Communication發(fā)表了文章“Non－invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

該項(xiàng)研究顯示，利用鹍遠(yuǎn)基因原創(chuàng)研發(fā)的ctDNA甲基化多癌篩查技術(shù)PanSeer方法，研究團(tuán)隊(duì)在泰州隊(duì)列的血樣中實(shí)現(xiàn)了比臨床診斷提前4年發(fā)現(xiàn)血液中的微量腫瘤甲基化信號(hào)。PanSeer技術(shù)在健康人群中的特異性可達(dá)到96％，在確診癌癥后采集的病人樣本中敏感性達(dá)到了88％，在癌癥患者未確診之前1－4年采集的樣本中敏感性達(dá)到了95％。

鹍遠(yuǎn)基因表示，這是全球首次多癌種早篩技術(shù)在大型自然人群隊(duì)列中得到嚴(yán)格驗(yàn)證。此前Grail 在 2016 年啟動(dòng)了循環(huán)無(wú)細(xì)胞基因組圖譜 （CCGA） 臨床試驗(yàn)泛癌篩查計(jì)劃，該計(jì)劃入組 1．5萬(wàn)人，隨訪時(shí)間大于 5 年。目前該項(xiàng)研究還在持續(xù)進(jìn)行中。

談及和CCGA的不同，張江立解釋，首先從癌種的區(qū)域性上，其TLS隊(duì)列研究覆蓋了中國(guó)人群癌癥發(fā)病率和死亡率最高的五個(gè)癌種（肺癌、肝癌、腸癌、食管癌、和胃癌），其次該隊(duì)列的隨訪時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)（超10年vs 4年）、人群基數(shù)更大（20萬(wàn)vs1．5萬(wàn)）�！癎rail還需要很多年的隨訪跟蹤和數(shù)據(jù)積累，才能完成技術(shù)開發(fā)和驗(yàn)證�！彼�表示，鹍遠(yuǎn)基因還會(huì)繼續(xù)與復(fù)旦大學(xué)合作，利用泰州隊(duì)列持續(xù)隨訪。

ctDNA甲基化雖然是潛力不小的生物標(biāo)記物，但因其在早期癌癥病人血液中信號(hào)微弱且血液中存在背景噪音干擾，一直以來(lái)都是技術(shù)難點(diǎn)。張江立表示，鹍遠(yuǎn)基因的甲基化單倍型分析技術(shù)，可以過濾絕大多數(shù)的背景噪音提高信噪比，高效地富集ctDNA甲基化單倍型，提高癌癥早篩的靈敏性。

靈敏性和特異性是衡量癌癥早篩技術(shù)的兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：靈敏度指的是在人群中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性患者的比例，而特異性指檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性患者是真正陽(yáng)性的比例。在張江立看來(lái)，不同的癌癥，基于不同的早篩或早診應(yīng)用場(chǎng)景，結(jié)合現(xiàn)有診斷方法，對(duì)靈敏度和特異性的要求偏好不同。以腸癌早篩為例，相對(duì)而言，對(duì)靈敏度的要求要比特異性更高�！凹訇�(yáng)性不怕，因?yàn)檫�有腸鏡作為腸癌診斷的’金標(biāo)準(zhǔn)’和’守門員’，但是靈敏度要高，才能保證盡量沒有漏掉陽(yáng)性患者�！�

腸癌早篩：癌癥早篩的進(jìn)場(chǎng)券

在布局多癌早篩之前，鹍遠(yuǎn)基因先進(jìn)入了腸癌早篩領(lǐng)域，這也是國(guó)內(nèi)外大部分癌癥早篩企業(yè)選擇的切入口。張江立認(rèn)為主要有三方面：首先是結(jié)直腸癌的表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究相對(duì)比較深入；其次是結(jié)直腸癌早篩的技術(shù)驗(yàn)證比較方便，金標(biāo)準(zhǔn)是腸鏡，不需要長(zhǎng)期隨訪；最后是因?yàn)榻Y(jié)直腸癌早篩后的可干預(yù)性較好，還是腸鏡解決問題，后續(xù)的解決方案是“確診＋條件合適下的微創(chuàng)”。

在腸癌早篩領(lǐng)域，2014年美國(guó)Exact Science的腸癌早篩產(chǎn)品Cologuard成為FDA獲批的唯一糞便檢測(cè)類產(chǎn)品（同樣基于ctDNA甲基化），并且被納入美國(guó)的醫(yī)療保險(xiǎn)體系，在全國(guó)范圍內(nèi)覆蓋。據(jù)公開資料顯示，該產(chǎn)品占據(jù)美國(guó)腸癌早篩市場(chǎng)5％左右的份額。

“我們此前和FDA評(píng)審官們交流，他們很直率地表示希望有更多基于血液樣本的腸癌無(wú)創(chuàng)篩查技術(shù)投入市場(chǎng)�！睆埥�立解釋了后者的一些痛點(diǎn)：糞便樣本的采集，運(yùn)輸和處理都很有挑戰(zhàn)。美國(guó)Exact Science幾乎全國(guó)各地的糞便樣本都被運(yùn)送到一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室集中處理，而這個(gè)實(shí)驗(yàn)室是十幾萬(wàn)平方米全封閉全自動(dòng)化的廠房，否則難聞的氣味和惡劣的工作環(huán)境無(wú)法靠人力完成檢測(cè)過程；而且后期檢測(cè)后廢棄的糞便樣本處理頁(yè)需要滿足環(huán)評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)。

2018年，鹍遠(yuǎn)集團(tuán)宣布其獨(dú)立自主研發(fā)的基于高通量測(cè)序技術(shù)的血液無(wú)創(chuàng)ctDNA甲基化檢測(cè)方法的腸癌檢測(cè)項(xiàng)目——“ColonES常樂思 ”正式上市。該產(chǎn)品可用于人群結(jié)直腸癌、結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤（癌前病變）的檢測(cè)。張江立介紹，該項(xiàng)腸癌篩查技術(shù)目前正在進(jìn)行美國(guó)FDA注冊(cè)前的準(zhǔn)備工作。

對(duì)于目前國(guó)內(nèi)腸癌早篩領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)格局，他表示：“目前有若干家公司在研發(fā)或注冊(cè)腸癌早篩相關(guān)產(chǎn)品，但是基本上是對(duì)國(guó)外同類產(chǎn)品的仿制和改進(jìn)。只有我們的技術(shù)和產(chǎn)品是完全原創(chuàng)的�！�

張江立將鹍遠(yuǎn)基因在ctDNA甲基化技術(shù)的優(yōu)勢(shì)比作“刀”�！拔覀兪怯玫兜�，不是說別人用劍不好，我們只是用了自己最擅長(zhǎng)的武器去解決問題�！�

早在2009年，高遠(yuǎn)與當(dāng)時(shí)同在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院全球遺傳學(xué)泰斗George Church教授實(shí)驗(yàn)室完成博士后的張鹍合作，共同開發(fā)了首個(gè)大規(guī)模DNA甲基化靶向測(cè)序技術(shù)并發(fā)表在《自然－生物技術(shù)》上。在2016年《自然－生物技術(shù)》發(fā)起的全球評(píng)測(cè)中，張鹍教授實(shí)驗(yàn)室的甲基化技術(shù)綜合排名第一。

特別是2017年，張鹍教授在Nature Genetics期刊發(fā)表的甲基化檢測(cè)單倍性分析技術(shù)，在國(guó)際上首次證明用甲基化檢測(cè)方法在ctDNA中可以捕獲到微量的癌癥信號(hào)，并可以進(jìn)行癌癥早期篩查和溯源�；�于此項(xiàng)技術(shù)原型，和鹍遠(yuǎn)基因多年的技術(shù)開發(fā)，以及和復(fù)旦大學(xué)基于TLS隊(duì)列的長(zhǎng)期研究，PanSeer？技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

近年來(lái)，美國(guó)液體活檢領(lǐng)域的明星企業(yè)，也在聚焦ctDNA甲基化技術(shù)。比如Grail（Illumina創(chuàng)立的液體活檢行業(yè)巨頭）在剛開始早篩研究時(shí)，對(duì)每個(gè)樣本都進(jìn)行多組學(xué)研究，包括全基因組、表觀遺傳學(xué)組和代謝組，但最后還是僅選擇了ctDNA甲基化的技術(shù)路線。據(jù)張江立觀察，全球至少幾十個(gè)團(tuán)隊(duì)的科研嘗試都證明了甲基化技術(shù)性價(jià)比最高。

“這次TLS隊(duì)列的研究成果，又一次證明了ctDNA甲基化技術(shù)是最好的癌癥早篩檢測(cè)路徑�！彼�補(bǔ)充說。

對(duì)于未來(lái)產(chǎn)品的市場(chǎng)推廣，張江立表示可以把Exact Science視為較成功的商業(yè)化范例。它在擁有較高技術(shù)壁壘的前提下，和醫(yī)院、大型藥企輝瑞和保險(xiǎn)公司合作，其中被納入醫(yī)保是它的一大優(yōu)勢(shì)。鹍遠(yuǎn)也將加快推進(jìn)產(chǎn)品的注冊(cè)進(jìn)程，并且希望將來(lái)能夠進(jìn)入醫(yī)保體系，從而真正體現(xiàn)癌癥早篩的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)防癌于未然。

器官溯源是多癌早篩的技術(shù)瓶頸

國(guó)內(nèi)外已有大批企業(yè)擠進(jìn)單癌早篩的賽道，比如腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等。在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，如何建立更高的技術(shù)壁壘？有人已經(jīng)找到了占領(lǐng)下一個(gè)山頭的制高點(diǎn)——多癌早篩。

在采訪中，鹍遠(yuǎn)基因CEO張江立提到，目前國(guó)際上更多的是用“多癌早篩”這個(gè)說法，代替“泛癌早篩”。大家聽到泛癌，容易誤會(huì)是能把所有的癌癥都查出來(lái)，事實(shí)上現(xiàn)在大家說的泛癌其實(shí)都是多癌，只是大家都努力在擴(kuò)大適用的癌癥類型。

實(shí)際上，癌癥早篩從單癌到多癌并非是簡(jiǎn)單的技術(shù)疊加。按照張江立的說法，器官溯源是進(jìn)階到多癌早篩的關(guān)鍵難點(diǎn)。他將多癌早篩的原創(chuàng)技術(shù)研發(fā)類比于新藥研發(fā)：第一步先找biomarker（生物標(biāo)記物）類比于找靶點(diǎn)，第二步是檢測(cè)biomarker類比于開發(fā)針對(duì)靶點(diǎn)的藥物。

在找“靶點(diǎn)”階段，目前Grail運(yùn)用的是全基因組DNA甲基化測(cè)序（WGBS），這是甲基化癌癥早篩研發(fā)中會(huì)用到的經(jīng)典技術(shù)。它能全面檢測(cè)人體約500多萬(wàn)個(gè)甲基化位點(diǎn)，但成本相對(duì)較高。另外一個(gè)常用的篩選生物標(biāo)記物的是甲基化芯片，比如Illumina的510k（檢測(cè)51萬(wàn)個(gè)甲基化位點(diǎn)）甲基化芯片，國(guó)內(nèi)不少同行企業(yè)是應(yīng)用這個(gè)芯片進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)的“這個(gè)芯片技術(shù)相對(duì)成熟，但是它僅檢測(cè)到了約10％的甲基化位點(diǎn)，很容易漏掉相關(guān)的腫瘤特異性甲基化biomarker。篩子的眼太大，漏掉太多�！睆埥�立說。

因此，在多癌早篩領(lǐng)域的找“靶點(diǎn)”階段，其瓶頸就是如何在保證準(zhǔn)確率和覆蓋度的基礎(chǔ)上，降低檢測(cè)成本。鹍遠(yuǎn)基因找到了一個(gè)相對(duì)優(yōu)化的方案——MONOD技術(shù)平臺(tái)，據(jù)張江立介紹，它相當(dāng)于簡(jiǎn)化版的WGBS，是基于NGS技術(shù)的準(zhǔn)全基因DNA甲基化特征標(biāo)志物篩選方法，能夠覆蓋約400萬(wàn)個(gè)甲基化位點(diǎn)，占據(jù)人體總數(shù)85％的cpG島。但它的成本遠(yuǎn)低于WGBS，與甲基化芯片的成本接近。

在檢測(cè)靶點(diǎn)的第二階段，器官溯源的準(zhǔn)確性成了關(guān)鍵。以鹍遠(yuǎn)基因的TLS隊(duì)列研究為例，劉蕊博士曾表示，PanSeer分析通過層層質(zhì)控篩選，最終綜合評(píng)估477個(gè)基因組區(qū)域的10，613個(gè)CpG位點(diǎn)，高深度測(cè)序，單分子標(biāo)記去除雜音，從而獲得較高的分析準(zhǔn)確性。

此外，和單癌早篩相比，多癌早篩需要更多的樣本做臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證�！案�小眾的癌癥，因?yàn)闃颖玖刻�少缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此其研發(fā)和驗(yàn)證難度更大。”張江立表示。

對(duì)于未來(lái)的科研規(guī)劃，張江立透露鹍遠(yuǎn)基因?qū)�擴(kuò)大多癌早篩的樣本研究�！拔覀兿霐U(kuò)大到10種癌癥以上，今年下半年會(huì)開始做這方面的研究�！�

張江立告訴億歐大健康，過去幾年鹍遠(yuǎn)基因?qū)W到了兩個(gè)重要的經(jīng)驗(yàn)。一是要解決臨床需求，二是要考慮價(jià)格和成本。“我們科學(xué)家比較多，一開始大家都比較追求（科研）完美，但我們是要做商業(yè)化的，就要推出解決臨床痛點(diǎn)的性價(jià)比高的產(chǎn)品�！�

未來(lái)，研發(fā)能力、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和銷售渠道將成為癌癥早篩玩家們的致勝要素。隨著越來(lái)越多技術(shù)過硬、產(chǎn)品性價(jià)比高的企業(yè)涌現(xiàn)，及早發(fā)并干預(yù)癌癥的惡化，或在與死神的賽跑中提前取得勝利。

就如約翰霍普金斯大學(xué)著名癌癥遺傳學(xué)家 Bert Vogelstein 所說：“戰(zhàn)勝晚期癌癥最好的方法是阻止其發(fā)生，未來(lái)，當(dāng)癌癥和死于癌癥變得不那么常見的時(shí)候，很多原因?qū)⑹怯捎谠缙诎l(fā)現(xiàn)，而不是因?yàn)槲覀兛梢灾斡�一個(gè)布滿腫瘤的身體�！�

作者： 秘叢叢 來(lái)源：億歐