衰老細(xì)胞通過(guò)激活CD38巨噬細(xì)胞促進(jìn)衰老過(guò)程中NAD+的下降
01
文章背景簡(jiǎn)介
BACKGROUND INTRODUCTION
NAD+是一種氧化還原輔酶,是非氧化還原NAD+依賴性酶(包括去乙;负途跘DP-核糖聚合酶(PARP))的重要輔助因子。最近,多項(xiàng)研究表明嚙齒動(dòng)物和人類衰老過(guò)程中NAD水平會(huì)逐漸下降。值得注意的是,除了生物合成的NAD+前體煙酰胺單核苷酸(NMN)外,使用NAD前體維生素?zé)燉0泛塑眨∟R)、煙酰胺(NAM)和煙酸(NA)恢復(fù)NAD水平似乎可以緩解衰老相關(guān)疾病。
NAD+可以由色氨酸通過(guò)從頭合成途徑、回收三種NAD+前體維生素等方式來(lái)合成。盡管膳食前體能夠促進(jìn)NAD+合成,但主流觀點(diǎn)認(rèn)為,通過(guò)煙堿酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)回補(bǔ)NAM是大多數(shù)細(xì)胞用于維持細(xì)胞內(nèi)NAD水平的主要途徑。NAD+合成速率會(huì)被NAD+消耗酶的消耗速率抵消,這些酶包括去乙;、PARP和CD38以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原1(BST1,也稱為CD157)NAD+水解酶。然而,目前尚不清楚NAD生物合成的抑制、NAM回收的抑制、NAD+消耗的增加或這些過(guò)程的組合,是否是老化過(guò)程中和代謝壓力條件觀察到的NAD+減少的主要因素。
最近一份研究顯示:隨著年齡的增長(zhǎng),內(nèi)臟白色脂肪組織中CD38的表達(dá)增加。CD38是一種跨膜蛋白,可消耗NAD形成環(huán)狀A(yù)DP-核糖(cADPR)、ADP-核糖(ADPR)和NAM,同時(shí),缺乏CD38(Cd38KO)的小鼠不會(huì)受到年齡相關(guān)的NAD下降的影響,并且代謝健康和sirtuin3(SIRT3)依賴性線粒體功能出現(xiàn)增強(qiáng)。
CD38普遍由免疫細(xì)胞表達(dá),并且在炎癥條件下其表達(dá)增加。慢性低度炎癥是衰老的一個(gè)特征,是許多衰老相關(guān)疾病的主要機(jī)制。免疫系統(tǒng)的持續(xù)激活是需要高水平能量的。因此,免疫系統(tǒng)和新陳代謝高度相關(guān)。但目前仍不清楚與年齡相關(guān)的炎癥如何影響NAD+代謝和衰老過(guò)程。
2020年,加州大學(xué)洛杉磯分校的AnthonyJ. Covarrubias等人,在《Naturemetabolism》雜志,(IF=7.745,一區(qū)),發(fā)表了題為“Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages”的文章,研究報(bào)道了促炎M1巨噬細(xì)胞CD38表達(dá)增加,會(huì)增強(qiáng)NAD+水解酶活性和NAD+降解副產(chǎn)物NAM和ADPR的產(chǎn)生。
02
所用到的主要方法
METHODS
1.小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)
2.RTPCR
3.蛋白免疫印跡WB
4.NAD代謝組質(zhì)譜
5.色氨酸和代謝物的定量:提取的代謝物以MRM模式通過(guò)LC-電噴霧電離-串聯(lián)MS(LC-ESI-MS/MS)(API5000QTRAPmass,AB/SCIEX)進(jìn)行分析。
6.流式細(xì)胞儀
7.免疫熒光染色和共聚焦顯微鏡
03
文章主要內(nèi)容摘要
ABSTRACT
組織煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)水平下降與衰老及其相關(guān)的疾病有關(guān),而這種下降的機(jī)制尚不清楚。在這篇文章中顯示了在衰老和急性反應(yīng)期間,M1巨噬細(xì)胞(而不是M2巨噬細(xì)胞)在內(nèi)臟白色脂肪組織和肝臟等代謝組織中會(huì)出現(xiàn)積累現(xiàn)象。這些M1巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的NAD+消耗酶CD38,并增強(qiáng)CD38依賴性NAD水解酶活性,從而降低組織NAD+水平。作者還發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞在衰老過(guò)程中會(huì)逐漸積累在內(nèi)臟白色脂肪組織和肝臟中,并且衰老細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子(衰老相關(guān)的分泌表型,SASP)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖并表達(dá)CD38。這些結(jié)果揭示常駐組織巨噬細(xì)胞、細(xì)胞衰老和組織NAD在衰老和衰老過(guò)程中下降之間的新因果關(guān)系,為在衰老過(guò)程中維持NAD水平提供了新的干預(yù)策略。
原文標(biāo)題 : 衰老細(xì)胞通過(guò)激活CD38巨噬細(xì)胞促進(jìn)衰老過(guò)程中NAD+的下降
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