伊普利單抗的聯(lián)合用藥劑量探索
伊普利單抗(ipilimumab;IPI)是靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)的阻斷性抗體,在2011年首次被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療,并且也是首個(gè)與改善晚期黑素瘤總體生存率(OS)相關(guān)的治療。Ipilimumab單藥或與抗PD-1抗體聯(lián)合都可提高黑色素瘤的總體生存率,然而,ipilimumab在患者中的最佳劑量和治療機(jī)制仍不清楚,最合適的藥物劑量和給藥時(shí)間仍有爭(zhēng)議。
根據(jù)ipilimumab首次獲批的MDX010-20 III期臨床試驗(yàn),使用劑量為3mg/kg每三周1次,最多四次。盡管如此,最佳的劑量仍不清楚,因?yàn)閹醉?xiàng)ipilimumab為10mg/kg(IPI10)的II期研究也顯示出良好的臨床獲益,5年生存率為18–28%。作為單藥治療,似乎IPI對(duì)OS和TRAEs發(fā)生率都有劑量關(guān)系,CA184-169 III期臨床試驗(yàn)比較了IPI10與3mg/kg(IPI3),證實(shí)了這兩種情況。在所有IPI10研究中,高等級(jí)TRAEs的發(fā)生率始終較高。
隨著研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)向與抗PD-1抗體如nivolumab(NIVO)的聯(lián)合治療,IPI的最佳劑量變得更加復(fù)雜。在CheckMate-067 III期臨床試驗(yàn)中,比較了IPI3+NIVO 1mg/kg(NIVO1)的聯(lián)合治療與IPI3或NIVO 3mg/kg(NIVO3)單藥之間的差異,盡管IPI3加NIVO的聯(lián)合治療獲得了更好的OS和TFS,但伴隨著高等級(jí)TRAEs的翻倍。為了探索低劑量IPI是否可以維持療效但降低毒性,CheckMate 511的隨機(jī)III期研究隨后比較了IPI3+NIVO1和IPI1+NIVO3。經(jīng)過三年的中位隨訪,兩組在治療后的OS和TFS幾乎相同,然而IPI1表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的安全性改善。
此外,KEYNOTE-029是一項(xiàng)多部分的I/II期臨床試驗(yàn),研究pembrolizumab與不同劑量的IPI聯(lián)合應(yīng)用。其中,隊(duì)列C為每6周一次IPI 50mg(IPI50),或每12周一次IPI 100mg(IPI100),共四劑,聯(lián)合pembrolizumab。該項(xiàng)研究的看點(diǎn)在于,如果TRAEs發(fā)生率<26%,則90%的置信區(qū)間,其明顯低于PD1+CTLA4抑制的40%的歷史標(biāo)準(zhǔn)。在16個(gè)月的隨訪中,觀察到IPI50的3-5級(jí)TRAE發(fā)生率為24%,IPI100為39%,IPI50達(dá)到了顯著降低毒性的閾值。IPI50和IPI100的總有效率(ORR)分別為55%和61%,與以往的pembrolizumab單藥治療相比,兩者均有顯著性差異。
將KEYNOTE-029C與之前的文獻(xiàn)相結(jié)合可以發(fā)現(xiàn),在晚期黑色素瘤的一線治療中,低劑量的IPI和抗PD1具有療效,并有助于減輕毒性。
除此之外,新的數(shù)據(jù)表明,在抗PD-1抗體治療進(jìn)展后,將IPI與抗PD1抗體相結(jié)合比單獨(dú)使用IPI有更大的獲益,較低的IPI劑量就可能足以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在對(duì)難治性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量NIVO1+I(xiàn)PI3組合使用的大型回顧性分析以及pembrolizumab+I(xiàn)PI1的前瞻性II期研究中,觀察到約30%的相似ORR,而IPI1顯著降低了毒性。
這些觀察結(jié)果提出了圍繞IPI機(jī)制的重要問題以及對(duì)未來聯(lián)合治療的劑量考量。在小鼠中,抗CTLA-4的作用似乎主要是通過清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)來實(shí)現(xiàn)的,但在臨床上IPI尚未觀察到這種現(xiàn)象。相反,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明,IPI可能增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的腫瘤流入(可能來自腫瘤引流淋巴結(jié)),以及增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中IFN-γ相關(guān)免疫的可能機(jī)制,導(dǎo)致重新激活功能失調(diào)的原有T細(xì)胞。最近的Adapt-IT IPI-NIVO研究提示,可能只需要第一或第二劑量就可以驅(qū)動(dòng)幾乎所有的治療效果。這些觀察結(jié)果與T細(xì)胞腫瘤流入和恢復(fù)活力的機(jī)制一致。而清除Treg似乎是一個(gè)開放的劑量要求。
基于這一認(rèn)識(shí),目前,臨床正在開發(fā)與IPI的不同的聯(lián)合療法以及下一代的抗CTLA-4的新方法。臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始探索抗PD-1+低劑量IPI方案聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAF突變的侵襲性黑色素瘤患者(NCT04655157)。Quavonlimab是一種抗CTLA-4的人源化單克隆IgG1抗體,具有與IPI相似的副作用,已在多個(gè)試驗(yàn)中顯示出活性,并已進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化,以接近低劑量IPI。具有Fc工程化的抗CTLA4抗體,如AGEN1811,有可能增強(qiáng)T細(xì)胞激活的同時(shí)清除Treg。此外,還有許多PD-1xCTLA-4的雙特異性抗體分子(如XmAb717、MGD019等)正在臨床測(cè)試,包括探索針對(duì)PD1以外的檢查點(diǎn),如靶向CTLA-4和LAG3的雙抗XmAb841。
當(dāng)考察晚期黑色素瘤的全部數(shù)據(jù)時(shí),針對(duì)IPI我們可以得到一些結(jié)論。首先,鑒于低劑量IPI加抗PD1更有效且耐受性更好, IPI單藥在任何線的治療中似乎難有作為。其次,應(yīng)該避免將IPI與臨床前和新出現(xiàn)的抗CTLA-4抗體混為一談。鑒于抗CTLA-4的機(jī)制多種多樣,從Treg清除到T細(xì)胞再活化等等,謹(jǐn)慎的做法是使用更多的特異性來描述正在研究的確切藥物和機(jī)制。在臨床開發(fā)中,在IPI無效的情況下,Treg消耗抗體可能仍然有效,反之亦然。然而,就目前而言,當(dāng)涉及到IPI聯(lián)合給藥時(shí),劑量少一點(diǎn)可能效果更好。
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