瘧疾疫苗,mRNA新戰(zhàn)場?
新冠疫情帶火了mRNA技術(shù),但在其它領(lǐng)域,mRNA技術(shù)的表現(xiàn),暫未讓人感受到“顛覆”的力量。
以RSV疫苗為例,Moderna的疫苗mRNA-2345,表現(xiàn)略遜于葛蘭素史克的重組蛋白疫苗。在流感疫苗領(lǐng)域,Moderna也是接連失利。
當(dāng)然,這些并不能否定mRNA技術(shù)在預(yù)防疫苗領(lǐng)域的潛力。如今,諸多疾病依然有待更為有效的預(yù)防性疫苗上市,例如艾滋病、瘧疾等。
過去幾年,mRNA技術(shù)在這些領(lǐng)域的研發(fā)也在逐步推進。例如,7月20日Nature Immunology期刊發(fā)表的一篇研究,就顯示了mRNA技術(shù)在瘧疾預(yù)防方面,有脫穎而出的潛力。
隨著藥企和科研機構(gòu)的持續(xù)探索,mRNA或許又將迎來新的主場。瘧疾疫苗,或許就是下一個戰(zhàn)場。
/ 01 / 迫切的瘧疾疫苗需求
盡管大部分國家已經(jīng)通過非疫苗的手段實現(xiàn)了瘧疾的清除,但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發(fā)展中國家,瘧疾依舊十分猖獗。
根據(jù)WHO 2020年的統(tǒng)計結(jié)果,全球估計有2.41億病例和62.7萬人因感染瘧疾死亡。據(jù)估計,瘧疾流行國家的經(jīng)濟增長損失高達每年1.3%,非洲每年因瘧疾造成的生產(chǎn)力損失估計為120億美元。
這也是為何,青蒿素及其衍生物的發(fā)現(xiàn)和使用,可以獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的原因。至今,人們對于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段,尤其是疫苗的研發(fā)。
截至目前,僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。
應(yīng)用最早的是葛蘭素史克的RTS/AS01,但它對接種者的保護效力有限。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,雖然其第一年的保護效力為51%,但在接受第三劑疫苗后18個月,疫苗對臨床瘧疾的效力下降為39%,對嚴(yán)重瘧疾的效力為29%。
今年4月,由牛津大學(xué)團隊研發(fā)的R21/Matrix-M于加納上市。該疫苗可以編碼R21抗原,并使用Matrix-M作為佐劑,可以增強免疫系統(tǒng)的反應(yīng),延長免疫反應(yīng)持續(xù)時間。
根據(jù)IIb期試驗表明,該疫苗的保護效力為77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗,R21/Matrix-M保護效率已經(jīng)大幅提升,但也僅僅超過WHO要求的及格線(75%)。
可用手段較少也不奇怪,瘧疾疫苗的研發(fā)堪稱超級hard模式。
因為瘧原蟲具有復(fù)雜的生命周期,這導(dǎo)致其每個生活時期有多種抗原。因此,疫苗并不總是一直有效。
更何況,瘧疾疫苗抗原設(shè)計,又具有抗原結(jié)構(gòu)多樣、結(jié)合表位差異大、不同宿主的免疫反應(yīng)不盡相同等重重挑戰(zhàn),因此研制較為困難。
與此同時,瘧原蟲又有許多種類,因此也存在多種瘧原蟲同時感染的現(xiàn)象。因此,只針對一種瘧原蟲的疫苗可能會無效,甚至可能給其他種瘧原蟲提供更快、更多的繁殖機會
諸多因素,導(dǎo)致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅。這是mRNA技術(shù)的挑戰(zhàn)所在,但也是機遇所在。
/ 02 / mRNA選手的攻堅戰(zhàn)
選擇入局這場攻堅戰(zhàn)的選手,并不算多。
截至目前,針對瘧疾的mRNA疫苗的臨床前研究仍然很少。進展較為居前的,是BioNTech。
去年12月,BioNTech啟動瘧疾疫苗項目BNT165b1的Ⅰb期臨床試驗。不過,對于BioNTech來說,BNT165b1只是瘧疾疫苗的一個探索起步階段。
根據(jù)其規(guī)劃,其設(shè)立的BNT165項目希望開發(fā)一種開發(fā)一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗,而BNT165b1只是項目落地的第一步。
在藥企之外,一些大學(xué)的科研機構(gòu)也在同步入局。
例如,喬治華盛頓大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)由Drew Weissman(mRNA技術(shù)的先驅(qū)之一)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組,也在布局mRNA瘧疾疫苗系列,并且希望通過針對寄生蟲生命周期的不同階段來預(yù)防寄生蟲的感染和傳播。
雖然進展緩慢,但根據(jù)一些臨床前數(shù)據(jù)來看,mRNA疫苗針對瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前,新西蘭費里爾研究所、馬拉漢醫(yī)學(xué)研究所等多個機構(gòu)聯(lián)合發(fā)表在Nature Immunology 期刊的研究,就揭示了這一點。
肝臟是預(yù)防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲主要在肝細胞中發(fā)育和繁殖,進而對紅細胞造成感染引起疾病癥狀,而肝臟組織駐留記憶T細胞(Trm細胞)可以控制肝期感染。
所以,該研究團隊對整個瘧疾蛋白進行編碼,并通過佐劑(經(jīng)修飾后的α-半乳糖神經(jīng)酰胺)激活肝臟Trm細胞,使得這種存在于肝臟內(nèi)的記憶T細胞對瘧疾各階段形態(tài)均有反應(yīng),及時喚醒免疫系統(tǒng)。
臨床試驗結(jié)果顯示,未感染瘧疾的15只小鼠接受該疫苗后,14只未感染瘧疾;而在已感染瘧疾的小鼠中9只受到保護。
雖然最新的研究結(jié)果仍處于動物試驗階段,但mRNA疫苗在瘧疾領(lǐng)域的優(yōu)勢已經(jīng)體現(xiàn)。通過研究人員的逐步探索,mRNA瘧疾疫苗也將不斷向前。
/ 03 / 需要挺進更多“無人區(qū)”
新冠疫苗的爆火,讓mRNA技術(shù)走上臺前。但一個不容忽視的事實是,在新冠疫苗之后,mRNA技術(shù)又迅速降溫,亟需一場勝利來證明自己。
整體上,mRNA技術(shù)在預(yù)防性疫苗的研發(fā)熱門領(lǐng)域,主要是針對現(xiàn)有疫苗的改良。例如,流感疫苗是布局最多的領(lǐng)域。
一個不容忽視的現(xiàn)實桎梏是,mRNA技術(shù)并不是萬能的。
在流感疫苗領(lǐng)域,Moderna公布的臨床數(shù)據(jù)顯示,相比于滅活疫苗,其mRNA流感疫苗mRNA-1010針對甲型流感病毒領(lǐng)先優(yōu)勢有限;針對乙型流感病毒,效果可能不如滅活疫苗。
而在RSV疫苗領(lǐng)域,雖然mRNA技術(shù)也是上岸的領(lǐng)先者,但效果相比重組蛋白技術(shù),同樣處于劣勢地位。也正因此,mRNA技術(shù)在RSV領(lǐng)域的落地,并沒有真正提振市場對mRNA的信心。
mRNA技術(shù),需要開拓更多預(yù)防性疫苗的新戰(zhàn)場。海外企業(yè)、科研機構(gòu)在瘧疾疫苗領(lǐng)域的嘗試,對于國內(nèi)企業(yè)來說未嘗不是一個啟示。
如瘧疾、黃熱病等在國內(nèi)較為少見的疾病,在海外市場還存在著巨大的空缺,而mRNA疫苗在這些領(lǐng)域的應(yīng)用前景是值得期待的。
或許,國內(nèi)mRNA企業(yè)可以改變賽道,選擇這些適應(yīng)癥作為研發(fā)的開始,既能避免過于激烈的賽道競爭,同時也能為自己的技術(shù)平臺積累經(jīng)驗。
厚積薄發(fā),未嘗不是一種突圍路徑。
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