抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）療法近幾十年來(lái)發(fā)展迅速，目前全球已有14種產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，140多種ADC正在臨床試驗(yàn)中。到2030年，ADC市場(chǎng)將達(dá)到150億美元以上。ADC的基本原理：通過(guò)將單克隆抗體的特異性與有效小分子藥物的細(xì)胞毒性相結(jié)合，ADC可以精確地向腫瘤輸送毒素。

在開發(fā)具有各種有效載荷、連接子和偶聯(lián)方法的第一代ADC時(shí)，人們已經(jīng)總結(jié)了一些關(guān)鍵的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：

ADC通常被認(rèn)為可以拓寬其有效載荷的治療指數(shù)（TI），但臨床數(shù)據(jù)表明，有效載荷和偶聯(lián)藥物的最大耐受劑量（MTD）（當(dāng)劑量標(biāo)準(zhǔn)化后）相當(dāng)。

ADC的MTD通常是由有效載荷介導(dǎo)的脫靶、非腫瘤毒性決定的，對(duì)于每種連接子-有效載荷類型都有其獨(dú)特性。

在臨床上，當(dāng)選擇在正常組織上低中表達(dá)水平的靶點(diǎn)時(shí)，ADC的靶向毒性可能會(huì)成為劑量限制性的，如TROP2、EpCAM、EphA2和其他靶點(diǎn)。它們的MTD通常決定于ADC的靶向、非腫瘤毒性。

一些ADC嘗試條件性有效載荷釋放，包括pH變化或蛋白酶活性，旨在使靶抗原結(jié)合或有效載荷釋放取決于腫瘤環(huán)境特異性觸發(fā)因素，尚未取得臨床成功。

將馬來(lái)酰亞胺己�；�（mc）連接子從ADC轉(zhuǎn)移到人血清白蛋白的逆邁克爾反應(yīng)，可能有助于ADC的抗腫瘤活性。

釋放的循環(huán)有效載荷/毒素水平增加了ADC的平臺(tái)毒性和抗腫瘤活性。

一般來(lái)說(shuō)，與以等摩爾水平給藥的相應(yīng)小分子/毒素相比，ADC在臨床和臨床前都具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。

在最近Cancer Cell的一篇文章《The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in needof revision》中，作者全面地評(píng)價(jià)了ADC及其相應(yīng)小分子毒素的MTD，發(fā)現(xiàn)了它們的MTD經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化之后并沒有顯著差異，因此質(zhì)疑了ADC的歷史假設(shè)，即它們?cè)黾恿讼鄳?yīng)細(xì)胞毒性分子的MTD。然而，在臨床試驗(yàn)中，ADC的確比其相應(yīng)的化療小分子具有更優(yōu)越的抗腫瘤反應(yīng)。這里，有人提出了一個(gè)修正的模型，其中ADC的抗腫瘤活性及其治療指數(shù)不僅與它們的MTD的變化有關(guān)，而且與它們的最小有效劑量的變化也有關(guān)。此外，當(dāng)使用基于暴露的TI計(jì)算方法時(shí)，可以更容易地解釋ADC相對(duì)于其相應(yīng)化療小分子更優(yōu)越的抗腫瘤活性。

如上圖所示，給予小分子化療藥物會(huì)導(dǎo)致更高的Cmax，清除迅速，消除半衰期短（幾分鐘到幾小時(shí)）。ADC將有效載荷更具控制性和靶向性地遞送到腫瘤，導(dǎo)致小分子藥物的腫瘤暴露時(shí)間延長(zhǎng)，呈現(xiàn)大分子的動(dòng)力學(xué)，轉(zhuǎn)化為MED減少。從概念上講，如果不將更多相同的有效載荷輸送到腫瘤中，就不能降低導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的有效載荷的MED。與游離有效載荷相比，通過(guò)ADC增加的細(xì)胞毒性有效載荷的腫瘤特異性遞送是其療效提高的眾多原因之一。

重要的是，第二代ADC對(duì)TI的改善，與第一代ADC相比，MTD增加和/或MED降低。第二代ADC的一個(gè)特點(diǎn)是位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，其中與抗體重鏈和輕鏈上精心選擇的位點(diǎn)偶聯(lián)導(dǎo)致幾乎完全消除了主要平臺(tái)毒性，即中性粒細(xì)胞減少癥。當(dāng)使用基于暴露的TI計(jì)算模型時(shí)，定點(diǎn)偶聯(lián)與隨機(jī)偶聯(lián)相同的連接子-有效載荷相比，能夠具有超過(guò)10倍的TI改善。例如PF-06804103與RC-48，它們具有非常相似的連接子-有效載荷，而從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，定點(diǎn)偶聯(lián)的PF-06804103初步ORR為54%，MTD>3 mg/kg；而隨機(jī)偶聯(lián)的ORR為30.8%，MTD為2.0 mg/kg。

當(dāng)將小分子化療藥物與其相應(yīng)的ADC進(jìn)行比較時(shí)，了解兩者之間暴露動(dòng)力學(xué)的差異是很重要的。例如，細(xì)胞毒性藥物的全身暴露量以分鐘到小時(shí)為單位測(cè)量，而ADC的暴露量以天為單位測(cè)量。因此，對(duì)于半衰期為4至5 天的ADC，偶聯(lián)毒素的全身暴露量遠(yuǎn)高于相應(yīng)的小分子。

此外，小分子有效載荷在其較短的暴露時(shí)間窗口內(nèi)優(yōu)先分布在高度灌注的正常組織和腫瘤中，導(dǎo)致全身毒性，這通常需要在重復(fù)劑量周期內(nèi)延長(zhǎng)數(shù)周的恢復(fù)期，即“藥物假期”。藥物假期會(huì)降低抗癌藥物的療效，并可能導(dǎo)致耐藥性。如果只關(guān)注ADC及其小分子細(xì)胞毒素之間的MTD，可能會(huì)忽略這兩種模式之間的一些基本機(jī)制差異。而這些機(jī)制可能解釋了它們的療效和TI之間的差異。

因此，計(jì)算TI的基于暴露的模型更適合于解釋兩種模式之間的TI差異，也更適合于更好地理解ADC平臺(tái)的改進(jìn)，并為臨床ADC候選者的選擇提供參考。在該模型中，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)基于藥物暴露水平隨時(shí)間的變化，例如曲線下面積（AUC）和最大藥物濃度（Cmax），而不是MTD或MED。此外，在基于暴露的TI計(jì)算模型中，由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性、外排泵、藥物相互作用、靶抗原表達(dá)差異、體重、疾病或環(huán)境等因素引起的藥物暴露的個(gè)體間差異也得到了更好的解釋。

最后，不同的給藥方案可以為相同的ADC產(chǎn)生不同的TI。例如，應(yīng)用于急性髓系白血�。ˋML）患者的CD33靶向ADC Mylotarg的劑量分級(jí)方法，其以三個(gè)較小劑量給予相同的總劑量可顯著改善總體反應(yīng)并降低平臺(tái)毒性，導(dǎo)致更高的TI值。這種分級(jí)的劑量方法改善了具有Cmax驅(qū)動(dòng)毒性ADC的TI，這不能單純用ADC劑量水平來(lái)解釋。除了這種有效載荷介導(dǎo)的抗腫瘤活性外，抗體部分還可以通過(guò)激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，如ADCC、ADCP和CDC作用，提供額外的抗腫瘤活動(dòng)。

總之，當(dāng)應(yīng)用基于暴露的TI計(jì)算方法時(shí)，ADC相對(duì)于其相應(yīng)的小分子的優(yōu)越抗腫瘤活性可以很容易地通過(guò)更高的腫瘤內(nèi)毒素暴露水平來(lái)解釋。這種基于暴露的TI計(jì)算方法將有助于指導(dǎo)未來(lái)幾代ADC的工程設(shè)計(jì)，以進(jìn)一步改善其TI，使更多的癌癥患者獲益。

參考文獻(xiàn)：

1.The therapeutic window of antibody drug conjugates: A dogma in need of revision. Cancer Cell.2022 Oct 10;S1535-6108(22)00445-7

2.Therapeutic index improvement ofantibody-drug conjugates. MAbs. 2023; 15(1): 2230618.

       原文標(biāo)題 : 抗體偶聯(lián)藥物治療指數(shù)的討論