前言

臨床成功的ADCs的設(shè)計(jì)不僅取決于有效載荷的效力及其附著點(diǎn)、連接子的穩(wěn)定性和有效的藥物釋放，而且還取決于抗體和生物偶聯(lián)技術(shù)的選擇。在過去10年中，所有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的ADC都是以ADC的異構(gòu)混合物的形式存在，單抗的不同位置上附著著不同數(shù)量的藥物。偶聯(lián)位點(diǎn)對ADC穩(wěn)定性及其藥代動(dòng)力學(xué)具有顯著的影響，高DAR（藥物抗體比）常常導(dǎo)致血漿清除迅速，而低DAR的ADC則表現(xiàn)出的活性較弱。在ADC的藥物中，裸單抗的存在是一種有效的競爭抑制劑。因此，在過去十年中，人們開發(fā)了一大批新的偶聯(lián)策略，目的是控制小分子藥物的位置和數(shù)量，同時(shí)保持結(jié)構(gòu)完整性和同質(zhì)性。

基于化學(xué)的特異性原位抗體修飾

單克隆抗體的天然結(jié)構(gòu)為生物偶聯(lián)提供了多種可能性，基于化學(xué)的、特異性的天然（非工程）抗體偶聯(lián)具有一些優(yōu)點(diǎn)。它可以避免抗體特定位點(diǎn)突變的復(fù)雜性，以及在細(xì)胞培養(yǎng)的放大和優(yōu)化方面可能面臨的挑戰(zhàn)。

偶聯(lián)位點(diǎn)根據(jù)抗體序列，賴氨酸、組氨酸、酪氨酸和半胱氨酸等內(nèi)源性氨基酸在二硫鍵間的連接位點(diǎn)非常具有吸引力。所有經(jīng)FDA批準(zhǔn)的ADC，直到2021年，都利用這些內(nèi)源性氨基酸進(jìn)行偶聯(lián)。然而，抗體支架還包含聚糖，這是在單克隆抗體生產(chǎn)過程中，F(xiàn)C區(qū)域的翻譯后修飾所導(dǎo)致的。一些研究報(bào)告了糖工程化的新策略，這似乎是一種有趣的生物偶聯(lián)替代方法。

與內(nèi)源性氨基酸的偶聯(lián)

最常見的偶聯(lián)方法之一是利用抗體的賴氨酸殘基，氨基酸親核NH2基團(tuán)與利克有效載荷上親電的N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)。盡管反應(yīng)簡單，但可利用賴氨酸殘基的高豐度導(dǎo)致了許多ADC在隨機(jī)分布下的不均勻混合物的形成。DAR受藥物/抗體化學(xué)計(jì)量比的控制，該方法得到廣泛應(yīng)用，包括已獲批的ADC，如Besponsa, Mylotarg, 和Kadcyla。

最近，同樣也報(bào)道了對賴氨酸位點(diǎn)和殘基的特異性修飾。通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，磺酰丙烯酸酯被用作中間試劑，用于在天然蛋白質(zhì)序列上對單個(gè)賴氨酸殘基進(jìn)行修飾。

反應(yīng)的區(qū)域選擇性歸咎于磺酰丙烯酸酯的設(shè)計(jì)以及每個(gè)賴氨酸周圍獨(dú)特的局部微環(huán)境。通過計(jì)算預(yù)測，pKa最低的賴氨酸容易以位點(diǎn)特異性的方式在弱堿性pH下優(yōu)先反應(yīng)。即使在其他親核殘基如半胱氨酸存在的情況下也觀察到了這種反應(yīng)。該技術(shù)已應(yīng)用于5種不同的蛋白質(zhì)和曲妥珠單抗，在偶聯(lián)后均保留了原有的二級(jí)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)功能。

2018年，Rai等人報(bào)告了另一種利用“化學(xué)關(guān)鍵蛋白”的可逆分子間反應(yīng)進(jìn)行的位點(diǎn)特異性修飾。該試劑攜帶多種官能團(tuán)，這些官能團(tuán)在所有可獲得的賴氨酸殘基上可逆地形成亞胺部分。然后，關(guān)鍵蛋白通過試劑中的環(huán)氧化物與近端組氨酸殘基反應(yīng)。因此，在生理?xiàng)l件下，關(guān)鍵蛋白從賴氨酸中分離，醛被再生，從而能夠通過肟結(jié)合標(biāo)記抗體。

這種關(guān)鍵蛋白的定向修飾技術(shù)后來發(fā)展成單賴氨酸殘基標(biāo)記技術(shù)，即使在存在N-末端胺的情況下也具有毋庸置疑的選擇性。方法的成功依賴于Fk1-間隔子-Fk2試劑。

Fk1官能團(tuán)與賴氨酸可逆反應(yīng)，調(diào)節(jié)Fk2近端賴氨酸部分的微環(huán)境。然后通過酰胺鍵在Fk2處的賴氨酸殘基（K169和K395）進(jìn)行偶聯(lián)，間隔子的設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)偶聯(lián)的位置。該方法已成功應(yīng)用于ADC（trastuzumab-emtansine）的合成，證明其細(xì)胞活性與已獲批準(zhǔn)的Kadcyla相當(dāng)。 

Merlul等人最近報(bào)道了一種不同的結(jié)合策略，有效地靶向天然抗體上的組氨酸殘基。他們引入了一種基于陽離子有機(jī)金屬鉑（II）的連接子，[乙二胺鉑（II）]2+，圖中表示為Lx。

這種技術(shù)基于絡(luò)合和偶聯(lián)兩個(gè)步驟。氮雜環(huán)配體如哌啶與Lx配位形成絡(luò)合物前體，穩(wěn)定的中間體包含有效載荷和配體上的一個(gè)氯離子。該復(fù)合物含有帶正電荷的Pt（II）中心，這提高了連接子和有效載荷復(fù)合物的水溶性并最小化抗體聚集，該方法還擴(kuò)展到類似的碘絡(luò)合物。在最近的一份報(bào)告中，碘化鈉的使用被證明可以顯著提高該技術(shù)的偶聯(lián)產(chǎn)率和選擇性。Cl-Lx-藥物載荷絡(luò)合物上殘留的氯配基與碘化物的交換生成更具活性的I-Lx-藥物載荷，從而獲得更高的偶聯(lián)產(chǎn)率。這項(xiàng)技術(shù)已被應(yīng)用于ADC藥物的大規(guī)模生產(chǎn)。

二硫化物重橋接策略

IgG抗體包含四個(gè)鏈間二硫鍵，兩個(gè)連接輕鏈和重鏈，兩個(gè)位于連接兩條重鏈的鉸鏈區(qū)，它們維持著單克隆抗體的完整性。另一個(gè)經(jīng)典的生物偶聯(lián)途徑探索了這些半胱氨酸作為有效載荷連接點(diǎn)的作用。四個(gè)二硫鍵的還原通常會(huì)產(chǎn)生八個(gè)巰基，它們能夠與馬來酰亞胺的連接子反應(yīng)，從而產(chǎn)生DAR為8的ADC。

Doronina及其同事報(bào)告了嵌合抗CD30單克隆抗體偶聯(lián)MMAE，DAR=8的 ADC實(shí)例。與經(jīng)典的賴氨酸偶聯(lián)相比，這種有效載荷加載方式得到了更好的控制。然而，據(jù)報(bào)道，較高的藥物負(fù)荷會(huì)增加聚集的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致高血漿清除率，并降低體內(nèi)療效。

Badescu和al在2014年報(bào)告了一種新的位點(diǎn)特異性重橋接偶聯(lián)策略，他們是第一個(gè)證明新的雙砜（bis-sulfone）能夠烷基化來自抗體和抗體片段中還原二硫鍵的兩個(gè)巰基，對抗原結(jié)合的影響最小。后來，Wang和al描述了一種新的水溶性烯丙砜（allyl sulfone），該試劑在沒有原位活化的情況下提高了反應(yīng)活性。它表現(xiàn)出高穩(wěn)定性、高水溶性和位點(diǎn)特異性。

此外，還有巰基炔與末端炔烴和環(huán)辛炔生物偶聯(lián)的再橋接技術(shù)，其進(jìn)一步發(fā)展出新一代馬來酰亞胺，如二溴-（DBM）和二硫代馬來酰亞胺（DTM），用于位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。這些馬來酰亞胺類似物在第3位和第4位含有良好的脫離基團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)快速、高效和高產(chǎn)率的偶聯(lián)。最近報(bào)道了結(jié)合二溴和二硫代馬來酰亞胺性質(zhì)的雜化硫代溴馬來酰亞胺（TBM），這種TBM試劑結(jié)合更快，顯示出更高的DAR=4的百分比，這可能是由于溴減少了空間位阻。

2015年，Chudasama等人引入了一類新的重橋接試劑，二溴吡啶二酮（dibromopyridazinediones）。他們證明了它能有效地插入到二硫鍵中，得到的結(jié)構(gòu)即使在高溫下也表現(xiàn)出了極好的水解穩(wěn)定性。然而，隨著還原步驟上的溫度升高，也觀察到不均一性，這種結(jié)構(gòu)也允許選擇性地引入不同的功能基團(tuán)。

二乙烯基嘧啶（Divinylpyrimidine）是另一種有效的重橋接試劑，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的DAR=4的ADC。Spring等人研究了乙烯基雜芳基支架對半胱氨酸再橋接的作用，他們認(rèn)為用嘧啶取代吡啶可以使雜芳環(huán)成為更好的電子受體，從而提高交聯(lián)效率。他們的工作擴(kuò)展到二乙烯基三嗪，在高溫下，重橋接顯示出更高的效率。

為了避免與經(jīng)典馬來酰亞胺偶聯(lián)相關(guān)的體內(nèi)不穩(wěn)定性的缺點(diǎn)，Barbas等人研究了甲基磺酰基苯基惡二唑，該試劑對半胱氨酸具有特異性反應(yīng)。與血漿中的半胱氨酸-馬來酰亞胺偶聯(lián)物相比，他們的穩(wěn)定性更高。受此啟發(fā)，Zeglis設(shè)計(jì)了DiPODS試劑，該試劑含有兩個(gè)通過苯基連接的惡二唑基甲基砜部分， DiPODS以重橋接的方式與兩個(gè)硫酸根形成共價(jià)鍵。與馬來酰亞胺偶聯(lián)相比，以這種方式偶聯(lián)具有優(yōu)越的體外穩(wěn)定性和體內(nèi)性能。

聚糖偶聯(lián)

由于IgG是一種糖蛋白，它在Fc片段每個(gè)重鏈的CH2結(jié)構(gòu)域N297位置包含一個(gè)N-聚糖，這種糖基化可以作為連接有效載荷的附著點(diǎn)。多糖與Fab區(qū)域間遠(yuǎn)距離定位降低了在偶聯(lián)后損害抗體的抗原結(jié)合能力的風(fēng)險(xiǎn)，此外，與抗體的肽鏈相比，它們的化學(xué)組成不同，允許位點(diǎn)特異性修飾，使它們成為合適的偶聯(lián)位點(diǎn)。

聚糖生物偶聯(lián)可根據(jù)用于靶向碳水化合物的技術(shù)來區(qū)分：包括聚糖代謝工程化、聚糖氧化后的糖轉(zhuǎn)移酶處理、內(nèi)糖苷酶和轉(zhuǎn)移酶處理后的酮或疊氮化物標(biāo)記。

Neri等人報(bào)道了在IgG抗體的N-糖基化位點(diǎn)處巖藻糖的位點(diǎn)特異性修飾。這種糖含有一個(gè)順式二醇部分，適合選擇性氧化。他們用偏高碘酸鈉氧化巖藻糖殘基，生成一個(gè)能夠與含聯(lián)氨的連接子反應(yīng)的醛基，這樣，抗體通過腙鍵與藥物相連。

Senter及其同事向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加硫基類似物，通過代謝將6-硫代巖藻糖帶入抗體修飾。他們認(rèn)為，取代是通過劫持巖藻糖基化途徑來完成的，這樣就引入了化學(xué)位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異性結(jié)合。與經(jīng)典半胱氨酸偶聯(lián)物相比，這種方法顯著降低了異質(zhì)性水平，并產(chǎn)生具有更可預(yù)測的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性的偶聯(lián)物。

重組IgG中很少含有唾液酸，然而，已經(jīng)證明，利用半乳糖基和唾液酸轉(zhuǎn)移酶可以酶法改造甘氨酸。通過酶反應(yīng)添加半乳糖以獲得G2聚糖，然后添加末端唾液酸。這種修飾通過高碘酸氧化生成醛基，可以偶聯(lián)帶羥胺基團(tuán)的連接子-有效載荷。所得的偶聯(lián)物具有較高的靶向選擇性，體內(nèi)抗腫瘤活性良好。高碘酸還可氧化蛋氨酸等敏感氨基酸，影響與FcRn的結(jié)合。

除這些偶聯(lián)策略外，半乳糖殘基也可以作為修飾位點(diǎn)。多項(xiàng)研究報(bào)告了通過使用突變的β- 1，4-半乳糖轉(zhuǎn)移酶，將半乳糖替換為一種含酮或疊氮官能團(tuán)的半乳糖，這種具有雙正交官能團(tuán)的半乳糖衍生物為高效偶聯(lián)開辟了途徑。這些技術(shù)已被開發(fā)用于成像和抗癌應(yīng)用。

從化膿性鏈球菌中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)糖苷酶EndoS和EndoS2，這些酶能夠水解IgG的N-聚糖，從而使水解后的殘基成為生物偶聯(lián)的有效位點(diǎn)。這種方法有助于使單抗的聚糖結(jié)構(gòu)均勻化，同時(shí)它也適用于任何IgG亞型。此類方法應(yīng)用于trastuzumab-maytansine，制備出具有良好體外和體內(nèi)藥效的糖偶聯(lián)ADC。

工程化抗體的位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)

生物正交化學(xué)和蛋白質(zhì)工程領(lǐng)域的進(jìn)展有助于產(chǎn)生更均勻的ADC。盡管在天然單抗上有許多可用的附著方法可供選擇，但在工程化抗體上的位點(diǎn)特異性生物偶聯(lián)能夠更有效地控制DAR，并且避免改變與抗原結(jié)合的親和力。這樣，在某些位置加入天然或非天然氨基酸，得到具有優(yōu)良藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征的同質(zhì)產(chǎn)品。

酶法

有效載荷的附著可以通過在抗體序列中插入特定的氨基酸標(biāo)簽以非常有選擇性的方式實(shí)現(xiàn)。這些標(biāo)簽被特定的酶所識(shí)別，例如甲酰甘氨酸生成酶（FGE）、微生物谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶（MTG）、轉(zhuǎn)肽酶或酪氨酸酶，從而能夠執(zhí)行位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。

Aaron等人探索了一種新的利用醛標(biāo)記蛋白質(zhì)的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。該技術(shù)利用了基因編碼的五肽序列（Cys-X-Pro-X-Arg），其中半胱氨酸殘基被FGE識(shí)別，并在細(xì)胞中蛋白質(zhì)表達(dá)期間被共翻譯氧化為甲酰甘氨酸。這樣，工程化抗體通過HIPS（hydrazino-Pictet–Spengler）化學(xué)方法與醛特異性連接子選擇性偶聯(lián)。

微生物轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（MTGase）策略也經(jīng)常被開發(fā)用于定位特異性偶聯(lián)。MTGase催化在脫糖抗體295位置的谷氨酰胺側(cè)鏈與底物的伯胺之間形成肽鍵。與其他酶策略相比，MTG是一種靈活的技術(shù)，不需要肽供體來實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)。只要�；�受體含有一種伯胺，就沒有結(jié)構(gòu)限制。

谷氨酰胺殘基自然存在于單抗的每個(gè)重鏈的Fc區(qū)域。在295位去糖基化后，谷氨酰胺殘基通過MTGase介導(dǎo)的反應(yīng)偶聯(lián)，可以產(chǎn)生均一的DAR=2的ADC。為了提高效率，可以偶聯(lián)帶支鏈的連接子，從而使DAR翻倍，297位的天冬酰胺突變?yōu)楣劝滨０芬部稍黾覦AR。

NBE Therapeutics開發(fā)了基于S金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)肽酶A介導(dǎo)的偶聯(lián)。他們的策略利用轉(zhuǎn)肽酶A（SrtA），在LPXTG（X=任何氨基酸）五肽的基序中切割蘇氨酸和甘氨酸殘基之間的酰胺鍵。然后，它催化甘氨酸相關(guān)的有效載荷與新生成的C-末端的偶聯(lián)，在生理溫度和pH下生成肽鍵。

該方法應(yīng)用于不同抗體，如抗CD30和抗Her2，并使用含有5甘氨酸標(biāo)記的連接子偶聯(lián)maytansine和MMAE，兩種ADC均顯示出與經(jīng)典偶聯(lián)相似的體外細(xì)胞殺傷活性。酶法產(chǎn)生的trastuzumab-maytansine在體內(nèi)試驗(yàn)中完全匹配Kadcyla。

在另一個(gè)例子中，利用轉(zhuǎn)肽酶法生成了高效蒽環(huán)素毒素衍生物PNU-159682的ADC。有趣的是，通過這項(xiàng)技術(shù)，偶聯(lián)效率甚至高于Adcetris和Kadcyla類似物。此外，所制備的PNU-159682 ADC具有較高的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性，并且顯示出的效力超過了含有微管蛋白靶向有效載荷的ADC。

另一個(gè)新興的新方法是通過酪氨酸標(biāo)簽進(jìn)行位點(diǎn)特異性抗體標(biāo)記，酪氨酸標(biāo)簽與單克隆抗體輕鏈的C末端基因融合�？紤]到位點(diǎn)可及性，Bruins及其同事使用了一種工程化的四甘氨酰酪氨酸殘基作為標(biāo)記，它為偶聯(lián)提供了一個(gè)容易觸及的位點(diǎn)。酪氨酸酶將酪氨酸氧化成1,2-醌，從而允許與各種雙環(huán)[6.1.0]壬炔（BCN）衍生物的環(huán)加成反應(yīng)。這種方法可以與含有BCN連接子的MMAE有效地偶聯(lián)。

半胱氨酸工程：硫單抗技術(shù)

隨機(jī)半胱氨酸偶聯(lián)和重橋接是利用抗體結(jié)構(gòu)內(nèi)天然存在的半胱氨酸殘基的技術(shù)。然而，隨機(jī)半胱氨酸方法的異質(zhì)性以及重橋接策略中的單抗片段化需要在ADC合成中加以考慮，特別是當(dāng)疏水性藥物被偶聯(lián)時(shí)。

與它們不同的是，硫單抗技術(shù)通過利用不涉及結(jié)構(gòu)二硫鍵的工程化反應(yīng)性半胱氨酸，在抗體上實(shí)現(xiàn)所需位點(diǎn)的選擇性和均勻修飾。一般來說，半胱氨酸突變的設(shè)計(jì)是為了促進(jìn)細(xì)胞毒性有效載荷偶聯(lián)的同時(shí)，保持單克隆抗體的穩(wěn)定性、親和力和最小化ADC聚集。為了確定突變的最佳位置，通常采用幾種技術(shù)，包括計(jì)算建模、模型系統(tǒng)篩選和高通量掃描。

Junutula等人首先報(bào)道了一種硫單抗策略，用工程化半胱氨酸殘基取代了抗MUC16抗體重鏈114位的丙氨酸（HC-A114），工程化位置內(nèi)的反應(yīng)性硫醇能夠與馬來酰亞胺負(fù)載的連接子反應(yīng)。合成的抗MUC16 ADC在異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出效力，在大鼠和食蟹猴中表現(xiàn)出高劑量耐受性，這個(gè)發(fā)現(xiàn)建立了硫單抗偶聯(lián)策略的一般性方法。

此外，琥珀酰亞胺連接在胞漿內(nèi)可以經(jīng)歷兩個(gè)平行反應(yīng)：反向Michael反應(yīng)導(dǎo)致連接子-有效載荷的損失，以及琥珀酰亞胺的水解，這兩種反應(yīng)都對體內(nèi)ADC活性有顯著影響。為了提高穩(wěn)定性，Lyon和合作者設(shè)計(jì)了一個(gè)與馬來酰亞胺相鄰的堿性氨基整合進(jìn)來的連接子。在連接子中加入二氨基丙酸（DPR）促進(jìn)了硫琥珀酰亞胺在中性pH和室溫下的快速定量水解，這樣，非特異性的去偶聯(lián)作用被阻止，從而提高了體內(nèi)的穩(wěn)定性。除了常用的馬來酰亞胺外，還探索了不同的半胱氨酸反應(yīng)劑，如碘乙酰胺、溴甲酰胺、羰基丙烯酸酯，N-烷基乙烯基吡啶鹽。

與工程化非天然氨基酸的生物偶聯(lián)

除了硫單抗技術(shù)外，非標(biāo)準(zhǔn)氨基酸（ncAA）的加入為位點(diǎn)特異性偶聯(lián)提供了另一種可能性。該技術(shù)使用含有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的氨基酸，從而能夠以化學(xué)選擇性的方式引入連接子-有效載荷復(fù)合物。該技術(shù)需要對抗體序列重組，利用與宿主細(xì)胞內(nèi)所有內(nèi)源性tRNAs和合成酶正交的tRNA和氨基酰tRNA合成酶（aaRS），用于響應(yīng)未賦值密碼子將ncAA帶入蛋白質(zhì)。通常，ncAA在發(fā)酵過程中被添加到培養(yǎng)基中。選擇非天然氨基酸是很重要的，因?yàn)樗鼈兛赡芗ぐl(fā)免疫原性。常用的ncAA是具有獨(dú)特基團(tuán)的天然氨基酸的類似物，如酮、疊氮、環(huán)丙烯或二烯。

已有研究將對乙酰苯丙氨酸（pAcF）成功地整合入抗CXCR4 抗體中。有效載荷Auristin通過肟連接與抗體有效偶聯(lián)，從而生成化學(xué)均一的ADC。該ADC在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的體外活性和完全清除肺腫瘤的作用。

由于肟連接所需的酸性條件和ADC緩慢釋放的動(dòng)力學(xué)，另一種選擇是加入含ncAA的疊氮化物。廣泛應(yīng)用的對疊氮哌苯胺（pAzF）可在生理?xiàng)l件下快速進(jìn)行CuAAC或SPAAC反應(yīng)，利用這種策略成功地在抗CD74抗體上偶聯(lián)糖皮質(zhì)激素有效載荷。除了pAcF技術(shù)外，還成功地將含疊氮的賴氨酸類似物（AzK）帶入到抗體中，以產(chǎn)生具有Auristin、PBD二聚體或微管蛋白有效載荷的位點(diǎn)特異性ADC。

此外，賴氨酸的環(huán)丙烯衍生物（CypK）以及自然發(fā)生的非典型氨基酸，如硒代半胱氨酸（Sec）都成功地整合進(jìn)入抗體中。所產(chǎn)生的ADC表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性、選擇性以及體外和體內(nèi)活性。

小結(jié)

在過去的幾年里，ADC的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和機(jī)制擴(kuò)展方面取得了許多進(jìn)展。新的偶聯(lián)技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出來，以獲得對腫瘤的更高選擇性。這些偶聯(lián)技術(shù)使ADC具有更好的穩(wěn)定性、選擇性以及體外和體內(nèi)活性。這些新型偶聯(lián)技術(shù)的初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，未來將極大地促進(jìn)ADC藥物的迅猛發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

1.The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May; 14(5): 442.

       原文標(biāo)題 : ADC生物偶聯(lián)技術(shù)的研究前沿動(dòng)態(tài)