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引言

2020年3月，全球首個硼中子俘獲療法（BNCT）設(shè)備、全球首個硼藥Steboronine在日本獲批上市，用于無法切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌，BNCT已成為全球治療癌癥的熱點領(lǐng)域。隨著BNCT療法受到業(yè)界廣泛認(rèn)可，其和質(zhì)子治療、重離子治療并稱為新型放療技術(shù)的“三駕馬車”，有望成為下一代腫瘤治療中的“黑科技”。

01

概述

硼中子俘獲治療（boron neutron capture therapy,BNCT）是一種含硼靶向藥物和中子照射相結(jié)合的二元治療方式，可以選擇性地在細(xì)胞尺度內(nèi)有效擊殺癌細(xì)胞。其原理是利用含有10B同位素的硼藥在腫瘤細(xì)胞中靶向聚集，隨后利用低能量超熱中子束流外部照射腫瘤部位，中子與腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集的B碰撞后發(fā)生10B（n,α）7Li核反應(yīng)，B俘獲中子后，形成同位素B，并迅速釋放出殺傷范圍為一個細(xì)胞大�。�5～9μｍ）的高傳能線密度α粒子和7Li粒子，從而殺死腫瘤細(xì)胞，且該射線的射程很短，只能殺死癌細(xì)胞，而不損傷周圍組織。

與其他放療手段相比，BNCT療法具有以下優(yōu)勢：1）生物靶向精準(zhǔn)定位，硼藥可定向識別腫瘤完成細(xì)胞級殺傷，對正常組織損傷��；2）治療療程短，全療程僅需1-2次照射；3）適應(yīng)癥廣，可用于原發(fā)性、復(fù)發(fā)性、彌漫性腫瘤治療，且可避免耐藥性；4）性價比高，治療裝置集成度高、小型化，可在醫(yī)院直接布置，且屬于輕資產(chǎn)，整機造價低于質(zhì)子重離子治療設(shè)備；5）診療一體，生物引導(dǎo)的細(xì)胞尺度精準(zhǔn)醫(yī)療，結(jié)合正電子標(biāo)記技術(shù)（FBPA-PET），預(yù)測BNCT療效，實現(xiàn)可視化診療一體。

表1：BNCT與其他放療手段對比

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

硼藥，作為硼中子俘獲療法（BNCT）的核心技術(shù)之一，是一類含有硼10的小分子硼藥或結(jié)合有硼的生物配合物。第一代硼藥如硼酸鈉、硼酸及其衍生物由于容易被代謝出體外，不能在腫瘤內(nèi)聚集，且缺乏選擇性、腫瘤靶向性差，已于20世紀(jì)60年代被停止使用。

目前已進入臨床階段的第二代硼藥主要是BPA（二羥基硼酰苯丙氨酸）、BSH（巰基十二硼烷二鈉鹽），其中BPA能與果糖結(jié)合形成具有較好分散性的復(fù)合物BPA-F(p-BPA-fructose)，臨床使用較多，且2020年，BPA率先在日本獲批上市，成為全球首個進入市場的BNCT硼藥。而以進一步提高腫瘤特異性和攝取量為目標(biāo)的第三代硼藥正在進行研發(fā)，包括含氨基酸及多肽類、卟啉衍生物類、胸腺嘧啶核苷類、納米顆粒類等，但大多僅處于細(xì)胞及動物實驗等臨床前階段，安全性和有效性有待進一步研究。

02

發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢

（一）市場規(guī)模

目前，BNCT設(shè)備及硼藥僅在日本獲批，國內(nèi)尚無產(chǎn)品獲批上市，但在2022年6月，住友重工和STELLA PHARMA與中生科服正式簽約，將BNCT引進博鰲樂城的鵬博博鰲硼中子醫(yī)院，并將于2025年投入運營。

按WHO的標(biāo)準(zhǔn)，每100萬人口建議配置2~3臺加速器放療設(shè)備，按此標(biāo)準(zhǔn)中國的腫瘤放療設(shè)備總?cè)萘繛閪4000臺；按設(shè)計中的硼俘獲中子加速器放療設(shè)備的使用率，進入成熟期每臺設(shè)備每年可執(zhí)行約3500人的治療，按治療費用每人~20萬治療費用測算，每臺套治療平臺年收益6億元，未來5-8年BNCT裝機量20臺套，其中硼藥市場規(guī)模達到60億。未來10年達到50臺套，硼藥市場150億。之后預(yù)計將取代30%以上放療設(shè)備，整體市場規(guī)模將超千億。

（二）競爭格局

隨著BNCT技術(shù)迎來重大突破，以日本、中國、美國、韓國、意大利等國家積極推進加速器BNCT研發(fā)與建設(shè)，其中日本是國際BNCT發(fā)展重鎮(zhèn)，已建成與在建超過8座BNCT設(shè)施，STELLA PHARMA的BNCT設(shè)備和硼藥已于2020年在日本獲批上市，此外，美國Neutron Therapeutics、TAE Life Sciences，捷克Katchem、Interpharma Praha等國際企業(yè)在BNCT設(shè)備及硼藥的研發(fā)生產(chǎn)上處于領(lǐng)先。

國內(nèi)市場中，中硼醫(yī)療、中科院高能所、中核集團中國原子能科學(xué)研究院等已突破BNCT治療裝備研制的關(guān)鍵技術(shù)。東陽光研究院、中硼醫(yī)療、高晉生物、東誠藥業(yè)、高硼生物、普利制藥等企業(yè)已成為國內(nèi)硼藥開發(fā)的主流力量，尤其是中硼醫(yī)療和高晉生物，將率先成為硼藥國產(chǎn)化道路上的破冰者。

（三）發(fā)展趨勢

1.腫瘤患者基數(shù)大，適應(yīng)癥持續(xù)拓展

WHO最新發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%；死亡人數(shù)300萬，約占全球30%。中國癌癥新發(fā)病例和死亡人數(shù)位列全球第一，目前我國惡性腫瘤負(fù)擔(dān)日益增重，腫瘤放療市場規(guī)模已從2016年的272億元上升至2021年的517億元，CAGR達13.70%，市場空間巨大。目前，BNCT療法獲批的適應(yīng)癥僅為用于無法切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌，但全球在持續(xù)開展BNCT臨床研究，包括新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)頭頸部腫瘤、腦膜瘤、惡性黑色素瘤、肝轉(zhuǎn)移癌等病種，未來BNCT治療的適應(yīng)癥有望進一步拓展。

2.商業(yè)化步伐加快，有望實現(xiàn)國產(chǎn)化

2020年8月，中硼醫(yī)療在廈門弘愛醫(yī)院完成建造中國首個按照ISO-13485醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)研制的BNCT設(shè)施，經(jīng)國際專家論證滿足臨床應(yīng)用需要，并在2023年啟動注冊檢驗。同年，中國科學(xué)院高能物理研究所東莞分部自主研制成功我國首臺加速器硼中子俘獲治療實驗裝置，已啟動首輪細(xì)胞實驗和小動物實驗，預(yù)計2023-2024年完成臨床實驗，有望獲取醫(yī)療設(shè)備注冊許可證和生產(chǎn)許可證并進入市場，我國醫(yī)用BNCT治療裝置整機國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化進程加快。硼藥方面，以高晉生物、中硼醫(yī)療、東誠藥業(yè)等為首的一批企業(yè)加快產(chǎn)品的研發(fā)進程，已推進至臨床實驗階段，有望在國內(nèi)獲批上市。

03

重點企業(yè)

（一）中硼醫(yī)療

中硼醫(yī)療是國內(nèi)較早開拓加速器硼中子治療（AB-BNCT）產(chǎn)業(yè)的科技型企業(yè)，致力于BNCT治療系統(tǒng)及配套軟件、藥物的自主開發(fā)，面向全球提供包括自主研發(fā)的醫(yī)療設(shè)備、配套藥物、軟件產(chǎn)品在內(nèi)的一站式BNCT完全解決方案。其自主研發(fā)的AB-BNCT治療系統(tǒng)（極鋒刀® NeuPex），BNCT專用治療計劃系統(tǒng)（蝠魟® NeuMANTA）是“十三五”期間科技部重點研發(fā)計劃——“數(shù)字診療裝備研發(fā)”專項重點支持與轉(zhuǎn)化的成果，也是我國最早在醫(yī)院內(nèi)裝機和應(yīng)用于臨床實踐的加速器BNCT治療系統(tǒng)。目前，中硼醫(yī)療先后與廈門、意大利、南京、上海等地區(qū)達成共建BNCT中心合作意向，推動BNCT應(yīng)用普及。

中硼醫(yī)療明確制訂藥械合一的戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃，成立子公司中硼生物，專注于含硼藥物的研發(fā)，并于2021年在廈門弘愛醫(yī)院BNCT中心順利完成其第一個BNCT專用含硼藥物ZP001，L-Boronophenylalanine(簡稱BPA)在GLP、GLP-Like條件下的首輪三批次臨床前動物實驗，且該藥物由東誠藥業(yè)承擔(dān)其藥學(xué)研究部分，米度生物承擔(dān)其生物學(xué)研究部分。中硼生物的ZP001-BPA化學(xué)純與硼-10豐度都達到99%以上，且對環(huán)境的耐受性更好，且采用普通西林瓶包裝，運輸成本較低。

（二）高晉生物

高晉生物于2019年成立，公司位于重慶高新區(qū)科學(xué)城，自成立以來一直致力于BNCT硼藥研究。公司依托以暨南大學(xué)藥學(xué)院蔡紹暉教授、中山大學(xué)藥學(xué)院杜軍教授等知名專家學(xué)者領(lǐng)銜的技術(shù)研發(fā)隊伍，2009年至今開始了長達十余年的研究，并在2018年與2019年分別獲得兩項BNCT硼藥技術(shù)專利。

高晉生物在研的BPA硼藥產(chǎn)品，代號“GJB01”，主要針對黑色素瘤、腦癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤，整體指標(biāo)與日本上市的Steboronine藥品完全一致，且性價比更高，目前已完成原料藥和制劑藥學(xué)研究，并完成中試規(guī)模制備工藝驗證，后續(xù)可用于中國各大BNCT中子治療裝置的研發(fā)機構(gòu)開展相關(guān)研究實驗和臨床應(yīng)用，有望于2023年成為中國第一個上市BNCT抗癌硼藥。

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作者 | 火石創(chuàng)造 楊晨  審核 | 火石創(chuàng)造 劉淑靜 殷莉如

       原文標(biāo)題 : 抗癌黑科技！硼中子俘獲療法發(fā)展現(xiàn)狀及重點企業(yè)分析