過去幾年，資本市場(chǎng)、創(chuàng)新藥行業(yè)都肉眼可見的發(fā)生劇烈變化，藥企直接承壓。那么，在這樣的時(shí)代背景下，企業(yè)發(fā)展的范式又應(yīng)該是什么呢？

這一問題沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。因?yàn)锽iotech屬于發(fā)散式競(jìng)爭(zhēng)，不同企業(yè)能力、戰(zhàn)略眼光、資源屬性不同，突圍路徑差異明顯。由此，它們會(huì)給出不同答案。

考慮到這些不同的“范式”無(wú)論成功與否，都將對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生深刻影響，因此每一個(gè)個(gè)體的嘗試都值得被關(guān)注，它們的摸索對(duì)于整個(gè)行業(yè)來說都是價(jià)值巨大的。

一個(gè)觀察樣本是和譽(yù)醫(yī)藥。近年來，這家biotech頻頻在全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)會(huì)議上露出。

最近的例子是10月中旬召開的ENA大會(huì)，公司展現(xiàn)了PRMT5*MTA抑制劑ABK-PRMT5-1及新一代可入腦PD-L1小分子抑制劑ABSK044的臨床前研究；

與此同時(shí)，公司還將在ESMO大會(huì)上，公布FGFR4抑制劑ABSK011和口服小分子PD-L1抑制劑ABSK043的最新研究結(jié)果。

仔細(xì)觀察這些管線你會(huì)發(fā)現(xiàn)，和譽(yù)醫(yī)藥正試圖告訴市場(chǎng)一條不一樣的突圍路徑。

/ 01 / 用確定的創(chuàng)新，對(duì)抗不確定未來

制藥行業(yè)的發(fā)展，是一個(gè)不斷尋找確定性的過程。

這是由行業(yè)特殊性決定的，長(zhǎng)周期、大投資、高風(fēng)險(xiǎn)、成功率低，這些無(wú)不要求企業(yè)在不同階段都需要分散風(fēng)險(xiǎn)、尋找確定性。

和譽(yù)醫(yī)藥之所以值得被關(guān)注，也正是因?yàn)槠鋵ふ掖_定性的方式值得學(xué)習(xí)：針對(duì)研發(fā)相對(duì)較成熟的靶點(diǎn)，進(jìn)行差異化藥物的開發(fā)。

其最新亮相的PRMT5*MTA抑制劑ABK-PRMT5-1就是這樣一款藥物。PRMT5被確定為具有MTAP基因純合缺失的癌癥的合成致死靶點(diǎn)。

由于MTAP基因在多個(gè)癌種中缺失的比例很高，包括非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、胰腺癌等，因此PRMT5一直是熱門的合成致死靶點(diǎn)，備受全球藥企關(guān)注。

不過，第一代PRMT5抑制劑，由于不能選擇性影響MTAP缺失的細(xì)胞系活力，存在無(wú)差別攻擊的特性，因而毒性過大，導(dǎo)致該領(lǐng)域尚未成藥。

但也正是因?yàn)檫@些“前輩”的摸索，PRMT5抑制劑成藥方向有了更為清晰的思路。

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，MTAP基因缺失會(huì)導(dǎo)致MTA積累，而MTA與PRMT5的結(jié)合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過正常蛋白SAM與PRMT5的結(jié)合能力，因此MTAP缺失的腫瘤細(xì)胞往往會(huì)形成穩(wěn)定的PRMT5/MTA復(fù)合物。

所以，精準(zhǔn)靶向PRMT5/MTA復(fù)合物，是PRMT5抑制劑一個(gè)成功率較大的方向，ABK-PRMT5-1就是在這一思路下誕生的潛力分子。

根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，ABK-PRMT5-1能夠避免第一代PRMT5抑制劑的bug，具有顯著的抗腫瘤效果和安全性，這預(yù)示著其未來?yè)碛懈�大的成藥可能性�?/p>

2023年10月8日，百時(shí)美施貴寶宣布將以58美元/股的價(jià)格收購(gòu)Mirati，總價(jià)48億美元。

Mirati的首發(fā)管線為KRAS G12C抑制劑，后續(xù)研發(fā)管線還有PRMT5抑制劑、KRAS G12D抑制劑、SOS1抑制劑等。

其中PRMT5占此次收購(gòu)交易之中相當(dāng)一部分的估值，側(cè)面反映了和譽(yù)布局的前瞻性及差異性，該ABK-PRMT5-1靶點(diǎn)未來極具出�？赡苄�。

實(shí)際上，不僅是ABK-PRMT5-1，和譽(yù)醫(yī)藥的諸多管線，都有這樣的特點(diǎn)。例如，上文提到的ABSK011也是如此。

作為一種高效的選擇性FGFR4的抑制劑，ABSK011希望能夠給FGFR4信號(hào)異�；罨�的患者，帶來相比泛FGFR抑制劑更好的治療效果和安全性。

由此不難發(fā)現(xiàn)，和譽(yù)醫(yī)藥的創(chuàng)新不是天馬行空，而是基于相對(duì)成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行改進(jìn)式研發(fā)，這能夠更好滿足患者的需求，也為其自身尋找到更大的確定性。

盡管和譽(yù)醫(yī)藥這一創(chuàng)新策略最終能否成功還未可知，但對(duì)于biotech來說，這是非常值得借鑒的一種策略。

畢竟，在市場(chǎng)認(rèn)知中，一款藥物從最初研發(fā)到成藥，成功率只有5%，還要投入10-15年及10-20億美元。而基于反摩爾定律的客觀事實(shí)，創(chuàng)新藥的研發(fā)難度只會(huì)繼續(xù)升級(jí)。

更重要的是，創(chuàng)新并非只有FIC。對(duì)于大部分biotech來說，面對(duì)不確定的未來，要做的是如何尋找更大的確定性，增加自己的贏面。

/ 02 / 階梯式前進(jìn)，才能行穩(wěn)致遠(yuǎn)

在討論為什么大企業(yè)面對(duì)新技術(shù)挑戰(zhàn)會(huì)被淘汰時(shí)，暢銷書《創(chuàng)新者的窘境》給出了一個(gè)解決途徑：企業(yè)的發(fā)展需要階梯式創(chuàng)新，兼顧顛覆性和延續(xù)性。

主動(dòng)發(fā)起顛覆式創(chuàng)新，可以讓企業(yè)有概率擁抱下一個(gè)未來；而延續(xù)性創(chuàng)新，則能夠?yàn)槠髽I(yè)帶來更大的確定性。

對(duì)于一家創(chuàng)新藥企來說，只有在顛覆和延續(xù)性創(chuàng)新中交叉前行，才能行穩(wěn)致遠(yuǎn)。這也是和譽(yù)醫(yī)藥尋找確定性的另一個(gè)答案，其可入腦PD-L1小分子抑制劑ABSK044的亮相充分說明了這一點(diǎn)。

在ABSK044之前，公司的第一代PD-L1小分子抑制劑ABSK043研發(fā)順利。根據(jù)其將在ESMO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)來看，ABSK043抗腫瘤效應(yīng)顯著且安全性高的特點(diǎn)，是PD-（L）1領(lǐng)域的潛在競(jìng)爭(zhēng)者。

之所以在ABSK043研發(fā)順利的情況下，公司仍推進(jìn)ABSK044的研發(fā)，核心目的是“升級(jí)”。相比于ABSK043，ABSK044具備更好的穿透血腦屏障方面的表現(xiàn)，其Kp值超過0.4。

這也意味著，ABSK044能夠更好的滿足腦轉(zhuǎn)移患者群體，與ABSK043形成互補(bǔ)的作用，從而鞏固和譽(yù)醫(yī)藥在口服PD-（L）1領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。

實(shí)際上，這一策略在和譽(yù)醫(yī)藥更多核心管線領(lǐng)域已經(jīng)得到了體現(xiàn)。圍繞FGFR 靶點(diǎn)，和譽(yù)醫(yī)藥管線的構(gòu)建便以差異化和代次更迭為基礎(chǔ)。

根據(jù)公司此次將在ESMO大會(huì)公布的數(shù)據(jù)，ABSK011的BID隊(duì)列在經(jīng)治的FGF19過表達(dá)肝癌患者中的客觀緩解率達(dá)到40.7%。若該數(shù)據(jù)最終能夠保持到最后，意味著ABSK011將會(huì)成為肝癌領(lǐng)域十足的顛覆者。

截至目前，肝癌后續(xù)治療中，效果最佳的上市療法為百時(shí)美施貴寶的O藥、伊匹木單抗組合，ORR不過32%。倫伐替尼ORR也就在19%左右，可以看出潛在市場(chǎng)需求比較大。

但在ABSK011臨床推進(jìn)順利的情況下，和譽(yù)醫(yī)藥又推動(dòng)了新一代小分子ABSK012的研發(fā)。邏輯是，ABSK012能夠克服ABSK011出現(xiàn)的耐藥性問題，兩者互為補(bǔ)充。

另外，在泛FGFR抑制劑ABSK091推進(jìn)順利的情況下，公司也研發(fā)了新一代分子ABSK121，能夠抑制對(duì)目前已批準(zhǔn)的FGFR抑制劑耐藥的FGFR變異，與ABSK091協(xié)同發(fā)展。

同理，不管這些前瞻性布局最終能否轉(zhuǎn)化為實(shí)際臨床價(jià)值，但和譽(yù)醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)在產(chǎn)品開發(fā)中的布局思路，顯然是值得藥企借鑒的。

過去，包括阿斯利康等諸多巨頭已經(jīng)告訴我們，只有將創(chuàng)新融入日常，形成階梯式創(chuàng)新體系，才能讓時(shí)間大概率站在企業(yè)這一邊，實(shí)現(xiàn)企業(yè)價(jià)值長(zhǎng)青。

現(xiàn)在，和譽(yù)醫(yī)藥正在沿著這一路徑前行。

/ 03 / 偶然即必然，尋找屬于自己的創(chuàng)新范式

危機(jī)，是新機(jī)遇誕生的土壤。回想過去幾年，整個(gè)創(chuàng)新藥行業(yè)被批評(píng)，跟隨者太多，缺乏真正的核心創(chuàng)新能力，難以讓本土醫(yī)藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)從大到強(qiáng)的跨越。

但自始至終，行業(yè)持續(xù)在進(jìn)化。和譽(yù)醫(yī)藥這類企業(yè)的出現(xiàn)，意味著更多長(zhǎng)期主義者的出現(xiàn)。

這些選手的誕生并非偶然。和譽(yù)醫(yī)藥的戰(zhàn)略選擇，與其核心團(tuán)隊(duì)密不可分。公司三名聯(lián)合創(chuàng)始人徐耀昌博士、喻紅平博士及陳椎博士，迄今為止已在五十余個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目中發(fā)揮主導(dǎo)作用。

其中，多個(gè)如今的明星項(xiàng)目，包括阿美替尼、度洛西汀、厄達(dá)替尼、拉米替坦、聚乙二醇洛塞那肽、瑞博西尼、氟馬替尼及維奈托克等已成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

也就是說，和譽(yù)醫(yī)藥的核心團(tuán)隊(duì)，有著極為深厚的研發(fā)底蘊(yùn)，因此公司能夠在小分子藥物領(lǐng)域制定并實(shí)施，在顛覆和延續(xù)性創(chuàng)新中交叉前行的戰(zhàn)略。

這是屬于和譽(yù)醫(yī)藥的創(chuàng)新范式，突圍結(jié)果還有待時(shí)間檢驗(yàn)。但能夠確定的一點(diǎn)是，以其為代表的biotech的努力、摸索與前行，都不是在偶然中去尋找必然，而是為了在必然中去相遇偶然。

而在復(fù)雜的商業(yè)世界中，無(wú)論外界如何變化，擁有成功創(chuàng)新范式的企業(yè)，往往能夠上演跨越危機(jī)、逆勢(shì)前行的故事。

創(chuàng)新沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。接下來，每家biotech都應(yīng)該去尋找屬于自己的范式答案。

       原文標(biāo)題 : 創(chuàng)新觀察：Biotech逆勢(shì)成長(zhǎng)的定力是什么？