一項(xiàng)新研究揭示了 ABCA7 功能的新信息，并可能將其轉(zhuǎn)化為對(duì)抗阿爾茨海默病的有效療法。

天普大學(xué)

10月6日消息

阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的失智癥類型，是一種記憶力和其他思維能力逐漸惡化的障礙。在過(guò)去幾十年里，它在主要死亡原因中的排名上升。它還會(huì)限制職業(yè)生涯的持續(xù)時(shí)間，造成退休財(cái)務(wù)規(guī)劃的不確定性，剝奪患者在最后幾年的快樂(lè)和幸福。對(duì)該疾病的有效治療可以使患者重新決定何時(shí)退休，并提高老年生活質(zhì)量。

現(xiàn)在，天普大學(xué)（Temple University，TU）路易斯卡茨醫(yī)學(xué)院（Lewis Katz School of Medicine）天普阿爾茨海默病中心的科學(xué)家們正在尋找一種很有前景的新治療靶點(diǎn)——三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)子 7（ABCA7），ABCA7 是一種已知可以預(yù)防阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cells）雜志上的研究揭示了 ABCA7、膽固醇和人類腦細(xì)胞炎癥之間關(guān)系的新信息。

研究于2023年8月25日發(fā)表在《Cells》（最新影響因子：6.0）雜志上

ABCA7 在阿爾茨海默病發(fā)生中的重要性首次出現(xiàn)在全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies ，GWAS）中，全基因組關(guān)聯(lián)研究是對(duì)人類基因組進(jìn)行的大型研究，涉及數(shù)千名參與者。“但基因組研究只指出了一種蛋白質(zhì)，并沒(méi)有告訴我們它如何發(fā)揮作用或如何影響疾病的任何東西，”天普阿爾茨海默病中心的研究員、新報(bào)告的第一作者 Joel Wiener 說(shuō)，“我們的目標(biāo)是揭示 ABCA7 的功能，并利用我們對(duì)其在病理學(xué)中的作用的了解，將其轉(zhuǎn)化為對(duì)抗阿爾茨海默病的有效療法。”

Nicholas Lyssenko 博士是天普大學(xué)阿爾茨海默病中心的研究員，也是這項(xiàng)新研究的通訊作者，他先前的工作表明，年齡在 63 歲到 78 歲之間的人，大腦中 ABCA7 蛋白水平低，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更大。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了早期基因組研究的結(jié)論，并進(jìn)一步表明該蛋白對(duì)人腦具有保護(hù)作用。

在這項(xiàng)新研究中，Lyssenko 博士的團(tuán)隊(duì)研究了膽固醇代謝和炎癥如何操縱人類腦細(xì)胞中的 ABCA7 水平，從而影響阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。在一組實(shí)驗(yàn)中，研究人員去除不同神經(jīng)細(xì)胞系（如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元）中的膽固醇，然后用瑞舒伐他汀（一種抑制膽固醇合成的藥物）處理這些細(xì)胞。為了確定炎癥對(duì) ABCA7 的影響，研究小組進(jìn)行了另一組實(shí)驗(yàn)，用三種主要促炎細(xì)胞因子之一：IL-1β， IL-6，或 TNFα 處理相同的細(xì)胞系。細(xì)胞因子是由某些類型的免疫細(xì)胞分泌后可引發(fā)炎癥的小分子。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞系中，ABCA7 水平下降了約 40%，在星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞系中，當(dāng)這些細(xì)胞的膽固醇含量減少一半以上后，ABCA7 水平下降了約 20%。同時(shí)，在一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞系中，沒(méi)有觀察到膽固醇減少后 ABCA7 水平的變化。此外，IL-1β 和 TNFα 僅抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中 ABCA7 的表達(dá)。第三種細(xì)胞因子 IL-6 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞中的 ABCA7 沒(méi)有影響，并且這三種細(xì)胞因子都沒(méi)有引起星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元中 ABCA7 水平的變化。

這些觀察結(jié)果促進(jìn)了我們對(duì) ABCA7 在大腦中如何被調(diào)節(jié)的理解。“我們的研究結(jié)果表明，膽固醇的減少下調(diào)了人腦許多細(xì)胞中的 ABCA7。以前在小鼠身上的研究表明，膽固醇的減少會(huì)上調(diào) ABCA7，” Wiener 先生說(shuō)，“此外，其他研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 ABCA7，我們現(xiàn)在表明，這也可能發(fā)生在小膠質(zhì)細(xì)胞中�？傊�，膽固醇消耗和炎癥可能會(huì)降低大腦中的 ABCA7 水平，并導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)病。”

天普大學(xué)研究小組正在采用多種方法研究 ABCA7，不僅使用人類細(xì)胞，還在動(dòng)物模型和死后的人類腦組織中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。“現(xiàn)在最大的挑戰(zhàn)是弄清楚如何測(cè)量活體人腦中的 ABCA7 水平，” Lyssenko 博士補(bǔ)充說(shuō)，“如果我們做到了這一點(diǎn)，我們就可以驗(yàn)證炎癥是否會(huì)抑制人體內(nèi)的 ABCA7。對(duì)大腦中 ABCA7 水平的有效檢測(cè)還將識(shí)別出患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)更高的個(gè)體，并促進(jìn)基于 ABCA7 的新療法的開(kāi)發(fā)。”

創(chuàng)立于1884年的天普大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Temple University

New Study at the Alzheimer’s Center at Temple Casts Light on Protein that Could Help Defeat Alzheimer’s Disease and Increase Productive Lifespan

Reference：

Joel P. Wiener, Sindy Desire, Viktor Garliyev, Nicholas Lyssenko III, Domenico Praticò, Nicholas N. Lyssenko. Down-Regulation of ABCA7 in Human Microglia, Astrocyte and THP-1 Cell Lines by Cholesterol Depletion, IL-1β and TNFα, or PMA. Cells, 2023; 12 (17): 2143 DOI: 10.3390/cells12172143

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       原文標(biāo)題 : 這種蛋白質(zhì)可以幫助戰(zhàn)勝阿爾茨海默病，延長(zhǎng)壽命