高糖飲食會(huì)損害“管家”腦細(xì)胞
一項(xiàng)在果蠅身上的新研究揭示了高糖飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
弗雷德哈欽森癌癥研究中心
11月7日消息
神經(jīng)元喜歡整潔。被稱為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腦細(xì)胞通過清理有毒的細(xì)胞碎片來幫助神經(jīng)元發(fā)揮最佳作用。但是根據(jù)美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center,Fred Hutch)的科學(xué)家發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館:生物學(xué)》(PLOS Biology)雜志上的新研究,高糖飲食會(huì)使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗,從而使它們變成冷漠的管家,任由有害碎片堆積。在果蠅身上的發(fā)現(xiàn)可以幫助解釋飲食如何影響阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
研究于2023年11月7日發(fā)表在《PLOS Biology》(最新影響因子:9.8)雜志上
“這些發(fā)現(xiàn)表明,食用加工食品不僅會(huì)影響體重增加,還會(huì)影響認(rèn)知功能。它會(huì)影響你身體的深層功能,” Fred Hutch 肥胖研究員和資深作者 Akhila Rajan 博士說,“我們的研究提供了缺失的證據(jù),證明膠質(zhì)細(xì)胞胰島素抵抗對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞清除碎片的作用有影響。”
在這項(xiàng)新研究中,Rajan 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Mroj Alassaf 博士證實(shí),像外周組織一樣,腦細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗。Alassaf 證明,過量膳食糖引起的高水平胰島素會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙,從而阻止神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清理有害的細(xì)胞碎片。
“我們發(fā)現(xiàn)這與體重?zé)o關(guān),而是與胰島素信號(hào)有關(guān),” Alassaf 說。
雖然中年肥胖與晚年失智癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但她的研究結(jié)果表明,通過專注于提高胰島素敏感性,可能會(huì)保持腦細(xì)胞的健康。
缺失的機(jī)制
我們的飲食、體重和代謝健康與我們患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),包括癌癥和神經(jīng)退行性疾病,而這些風(fēng)險(xiǎn)很難理清。
Alassaf 說:“肥胖是失智癥的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,但這種聯(lián)系背后的致病機(jī)制在很大程度上是未知的。”
我們所知道的是,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能失調(diào)可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過“修剪”神經(jīng)細(xì)胞來清理碎片并影響神經(jīng)元功能。研究表明,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變可以改變動(dòng)物的體重、新陳代謝和攝食行為。膠質(zhì)細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗,以及這是否會(huì)導(dǎo)致它們的功能發(fā)生變化,這也是未知的。
研究人員給果蠅喂食高糖食物,并檢測其對(duì)大腦功能的影響
為了研究胰島素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響,Rajan 和 Alassaf 轉(zhuǎn)向果蠅。它們是一種很有吸引力的簡單生物,可以用來研究飲食和脂肪組織如何影響健康。果蠅和我們一樣,有一種類似胰島素的激素,幫助調(diào)節(jié)能量儲(chǔ)存和能量依賴行為,如睡眠、繁殖和覓食。像我們一樣,這些微小的生物在長時(shí)間攝入過多的糖時(shí)會(huì)增加脂肪儲(chǔ)存。(是的,即使是果蠅也會(huì)攝入過多的糖,盡管它們的外骨骼限制了它們可以積累的新脂質(zhì)的數(shù)量。)
不過,時(shí)間尺度略有不同:果蠅在放縱幾周后就會(huì)產(chǎn)生胰島素抗性。胰島素抵抗細(xì)胞需要更多的胰島素來打開讓糖進(jìn)入的分子“門”。胰島素抵抗與前驅(qū)糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān),是發(fā)生 2 型糖尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
包括 Alassaf 在內(nèi)的 Rajan 實(shí)驗(yàn)室博士后團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在去年發(fā)表在《eLife》雜志上的一篇論文[2]中繪制了果蠅“代謝崩潰”的時(shí)間表。她決定用同樣的實(shí)驗(yàn)方法來研究這些飲食引起的代謝變化是否會(huì)影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
研究于2022年10月6日發(fā)表在《eLife》(最新影響因子:7.7)雜志上
雖然昆蟲的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和人類的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并不完全相同,但這兩種生物中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都能完成清理可能損害神經(jīng)元的碎片的關(guān)鍵工作。這些碎片包括神經(jīng)元自身釋放的細(xì)胞碎片,以及在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中積累的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)。
Alassaf 說:“在這種情況下,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞清除細(xì)胞毒性碎片的效率會(huì)降低。留下這些碎片會(huì)引發(fā)炎癥,導(dǎo)致二次細(xì)胞死亡,所以清除這些碎片是修復(fù)損傷的關(guān)鍵一步。”
過多的糖會(huì)使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗
Alassaf 問了一個(gè)簡單的問題:如果果蠅長時(shí)間吃高糖的食物會(huì)使它們肥胖,那么它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)會(huì)發(fā)生什么變化?
在 Rajan 的研究小組之前的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn),在僅僅兩周中進(jìn)食比正常水平多 30% 的糖后,果蠅的外周(非大腦)組織中就產(chǎn)生了胰島素抵抗。在目前的研究中,Alassaf 給果蠅喂食含糖食物三周(大約是果蠅平均壽命的三分之一),然后將它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胰島素敏感性與繼續(xù)吃標(biāo)準(zhǔn)飲食的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行比較。
隨著時(shí)間的推移,過量喂食糖的果蠅會(huì)增加胰島素水平來處理額外的糖。Alassaf 發(fā)現(xiàn),盡管如此,它們的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)卻比正常情況下要低。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生了胰島素抵抗。
神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞使用一種叫做 Draper 的清潔蛋白來吸走附近的碎片。在神經(jīng)元損傷產(chǎn)生更多碎片后,膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)提高 Draper 的水平,以處理額外的細(xì)胞廢物。Alassaf 發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的 Draper 水平低于正常水平,并且在神經(jīng)細(xì)胞損傷后它們不會(huì)增加。
Mroj Alassaf(左)和Akhila Rajan(右)
Alassaf 說:“我們看到,當(dāng)正常的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞完成了它們的工作并清除了碎片時(shí),這些神經(jīng)碎片在具有胰島素抵抗性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的果蠅中存在的時(shí)間更長。”
當(dāng)過量攝入糖的果蠅胰島素激增時(shí),它們也會(huì)以脂肪的形式儲(chǔ)存多余的能量,脂肪可以與腦細(xì)胞交流。為了弄清楚胰島素和脂肪對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響,Alassaf 通過基因工程讓果蠅釋放出額外的胰島素,即使她將果蠅飲食中的糖保持在正常水平。這模仿了吃高糖飲食(不含糖)的果蠅的胰島素水平。Alassaf 展示了這些經(jīng)過基因改造的果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞拒絕了 Draper。當(dāng)她對(duì)果蠅進(jìn)行基因改造,使其胰島素水平保持在低水平時(shí),即使它們吃了過量的糖,它們的神經(jīng)膠質(zhì)仍然對(duì)胰島素敏感,Draper 水平也保持正常。
她說,這表明果蠅飲食誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙是由它們的胰島素反應(yīng)引起的,而不是它們的脂肪儲(chǔ)存。
對(duì)飲食的復(fù)雜生物反應(yīng)
大腦和周圍組織產(chǎn)生胰島素抵抗的不同時(shí)間尺度應(yīng)該激勵(lì)科學(xué)家們從更廣泛的角度來看待飲食如何影響健康,Rajan說:“在人類中,我們主要認(rèn)為體重增加,但通過增加飲食中的糖,對(duì)每個(gè)細(xì)胞的影響是不同的。”
Alassaf 下一步將是雙管齊下。首先,她將繼續(xù)探索胰島素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞影響背后的生物學(xué)原理。胰島素抵抗膠質(zhì)細(xì)胞似乎在產(chǎn)生能量的方式上發(fā)生了轉(zhuǎn)變,這可能會(huì)阻止它們的激活。在之前的研究中,Rajan 的研究小組已經(jīng)表明,某些脂質(zhì)比其他脂質(zhì)對(duì)健康的毒性更大。神經(jīng)膠質(zhì)也儲(chǔ)存脂質(zhì),Alassaf想知道這些脂質(zhì)如何影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的功能。
她還想測試胰島素抵抗、受損的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞如何影響果蠅的行為。雖然果蠅不會(huì)得失智癥,但她測試了它們大腦中的胰島素抵抗是否會(huì)影響它們?cè)趯W(xué)習(xí)和記憶測試中的表現(xiàn),以及改善它們的胰島素敏感性是否也能提高它們的分?jǐn)?shù)。
Rajan 指出,對(duì)于那些擔(dān)心中年肥胖或體重增加可能會(huì)影響他們以后患失智癥風(fēng)險(xiǎn)的人來說,好消息是胰島素抵抗是可逆的。它可以通過改變飲食和活動(dòng)習(xí)慣來改善。Rajan 說,已經(jīng)有跡象表明,改善胰島素敏感性的醫(yī)療干預(yù),如糖尿病藥物二甲雙胍,可以預(yù)防失智癥,Alassaf 的工作支持進(jìn)一步研究這一點(diǎn)。
“作為一名科學(xué)家,你想做的不僅僅是找到原因,還要提供干預(yù)措施,”她說。
創(chuàng)立于1975年的美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心
參考文獻(xiàn)
Source:Yale University
Researchers find the roots of tau tangles in Alzheimer's disease
Reference:
Bathla, S, Datta, D, Liang, F, et al. Chronic GCPII (glutamate-carboxypeptidase-II) inhibition reduces pT217Tau levels in the entorhinal and dorsolateral prefrontal cortices of aged macaques. Alzheimer's Dement. 2023; 9:e12431. https://doi.org/10.1002/trc2.12431
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