11月28日，CAR-T公司度過(guò)了一個(gè)動(dòng)蕩不安的夜晚。

當(dāng)天，F(xiàn)DA宣布，正在調(diào)查已上市的CAR-T療法是否會(huì)在極少數(shù)情況下導(dǎo)致T細(xì)胞惡性腫瘤。根據(jù)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)，目前共有12例相關(guān)案例。

調(diào)查消息一出，或許是擔(dān)心FDA對(duì)于未來(lái)新產(chǎn)品的批準(zhǔn)將收緊，二級(jí)市場(chǎng)反應(yīng)最大的，不是已上市CAR-T產(chǎn)品的藥企，而是在研相關(guān)產(chǎn)品的biotech，比如Cabaletta大跌27%……

這次調(diào)查接下來(lái)的走向，無(wú)疑值得市場(chǎng)關(guān)注。但不管結(jié)果如何，對(duì)于CAR-T療法的未來(lái)，我們并不需要過(guò)于擔(dān)憂(yōu)。

畢竟，從面世之初，CAR-T療法便飽受安全性困擾，但并不妨礙其市場(chǎng)規(guī)模水漲船高。

對(duì)于任何疾病而言，都講究“風(fēng)險(xiǎn)收益比”。在臨床中，CAR-T療法已經(jīng)被驗(yàn)證的，正是“收益大于風(fēng)險(xiǎn)”。這也是該療法持續(xù)受到市場(chǎng)關(guān)注的核心原因。而從當(dāng)前藥企的臨床研究來(lái)看，似乎也并非所有的CAR-T療法都會(huì)引起這種“異常”反應(yīng)。

所以，對(duì)于CAR-T賽道來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵的問(wèn)題一直都是：誰(shuí)能通過(guò)技術(shù)手段，持續(xù)為患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)收益比更大的療法。

/ 01 / 報(bào)告12例T細(xì)胞惡性腫瘤

FDA的出擊，來(lái)自于其掌握的最新證據(jù)。

根據(jù)FAERS數(shù)據(jù)，目前共有12例T細(xì)胞惡性腫瘤案例。也有外媒報(bào)道，F(xiàn)DA共收到19例報(bào)告。

FAERS是FDA開(kāi)展監(jiān)管工作的重要工具，例如發(fā)現(xiàn)已上市藥品的新的安全問(wèn)題、評(píng)價(jià)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否遵守報(bào)告規(guī)定及其對(duì)外界信息需求的反應(yīng)情況。

當(dāng)一款藥品經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市后，藥品評(píng)價(jià)與研究中心和生物制品評(píng)價(jià)與研究中心的臨床評(píng)估員，會(huì)對(duì)FAERS中該藥品的報(bào)告進(jìn)行評(píng)估以監(jiān)測(cè)藥品的安全性。一旦發(fā)現(xiàn)潛在的安全問(wèn)題，則需進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

評(píng)估后，F(xiàn)DA將采取相應(yīng)措施以提高藥品的安全性，比如更新藥品標(biāo)識(shí)信息、限制藥品使用、向公眾公開(kāi)最新藥品安全信息、極少數(shù)情況下撤回藥品。

也正因此，F(xiàn)DA調(diào)查消息一出，二級(jí)市場(chǎng)引起了劇烈反應(yīng)。根據(jù)FDA所說(shuō)，當(dāng)前所有已上市的CAR-T療法，都需要關(guān)注這一風(fēng)險(xiǎn)。

要知道，部分T細(xì)胞惡性腫瘤具備侵襲性強(qiáng)、病程短、預(yù)后不佳等特點(diǎn)，因此需要特別關(guān)注。

不過(guò)，對(duì)于FDA的表述，已有產(chǎn)品上市的藥企均在當(dāng)晚做出了緊急的發(fā)言或聲明。

其中，BMS由于未有風(fēng)險(xiǎn)案例報(bào)告，其直接表示，在使用過(guò)Abecma治療的4700名患者中，沒(méi)有一例出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤。

吉利德、諾華雖有案例報(bào)告，但均表示對(duì)自家產(chǎn)品充滿(mǎn)信心，在目前接受治療的患者中，未發(fā)現(xiàn)其與新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)展有因果關(guān)系；

傳奇生物則表示，即便沒(méi)有CAR-T治療，多發(fā)性骨髓瘤患者一樣會(huì)有T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；其他與骨髓瘤相關(guān)的治療，如烷基化劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和自體干細(xì)胞移植，都有增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。強(qiáng)生也是表示，到目前為止，Carvykti已被用于2000名患者，具有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征。

/ 02 / 有待持續(xù)關(guān)注的走勢(shì)

作為細(xì)胞療法的鼻祖，CAR-T療法沒(méi)少因?yàn)榘踩�性�?wèn)題翻車(chē)。Cellectis、Juno等巨頭都出現(xiàn)過(guò)臨床患者死亡的案例。

雖然目前已有多款CAR-T療法上市，但該技術(shù)的安全問(wèn)題并沒(méi)有煙消云散。比如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、神經(jīng)毒性等副作用都是CAR-T治療中常見(jiàn)的副作用。

實(shí)際上，CAR-T療法的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，一直是FDA關(guān)注的重點(diǎn)。

與所有具有整合載體（慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體）的基因治療產(chǎn)品一樣，在美國(guó)處方信息中，對(duì)于已批準(zhǔn)的CAR-T療法，發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)均被標(biāo)記為警告。

監(jiān)管要求藥企進(jìn)行為期15年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察性安全性研究，以評(píng)估長(zhǎng)期安全性和治療后發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

但根據(jù)僅有幾項(xiàng)臨床研究長(zhǎng)期隨訪(fǎng)后的數(shù)據(jù)報(bào)道，CAR-T治療后二次腫瘤主要包括兩大類(lèi)：一是治療相關(guān)髓系腫瘤，其中，治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征發(fā)生率最高；二是其他實(shí)體腫瘤，發(fā)生率最高的為非黑色素瘤型皮膚癌。

正因此，業(yè)內(nèi)對(duì)于此次T細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)，頗為驚訝。

CAR-T技術(shù)的最初開(kāi)發(fā)者之一、賓夕法尼亞大學(xué)教授Carl June表示，“這是第一批自體 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化病例的早期報(bào)告。從科學(xué)上講，了解這些病例是否預(yù)先存在可能導(dǎo)致這種不良事件的的克隆造血作用非常重要。之前接受過(guò)細(xì)胞毒性化療的治療可能會(huì)使患者更容易受到這種事件的影響。”

當(dāng)然，CAR-T療法是否會(huì)帶來(lái)癌癥風(fēng)險(xiǎn)，以及致癌的原因均尚不明確。至于結(jié)果如何，有待繼續(xù)跟蹤。

/ 03 / 新藥的風(fēng)險(xiǎn)收益比

總體來(lái)看，CAR-T療法的未來(lái)依然是充滿(mǎn)樂(lè)觀(guān)的。

鑒于當(dāng)前FDA披露的數(shù)據(jù)樣本較小，一些華爾街分析師認(rèn)為這種風(fēng)險(xiǎn)很低，還有人將之稱(chēng)為“茶杯中的風(fēng)暴”。

支撐他們信心的核心在于，過(guò)去幾年，CAR-T療法在血液瘤領(lǐng)域，已經(jīng)證實(shí)了自身能夠?yàn)榛颊邘��?lái)長(zhǎng)期臨床獲益的巨大提升。

比如，與之前嘗試一到三線(xiàn)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合療法相比，傳奇生物的Carvykti在延緩腫瘤進(jìn)展或死亡方面顯示出74%的巨大益處。

而根據(jù)傳奇生物在2022年美國(guó)ASCO年會(huì)上的報(bào)告，隨訪(fǎng)27.7個(gè)月后，Carvykti對(duì)于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者具有深度和持久的緩解，ORR為98%；

再比如，當(dāng)用作大B細(xì)胞淋巴瘤的二線(xiàn)治療時(shí)，吉利德的Yescarta與標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療和干細(xì)胞移植）相比，將疾病進(jìn)展、死亡或需要新療法的風(fēng)險(xiǎn)降低了60.2%。

下圖是Yescarta治療難治性DLBCL的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)情況：OS率曲線(xiàn)在1年多之后仍保持穩(wěn)定水平，2年OS率51%，3年47%，4年OS率仍然維持了44%的高水平。

而在CAR-T出現(xiàn)之前，難治性DLBCL的OS率曲線(xiàn)基本都是持續(xù)下滑，即使是各種藥物聯(lián)用在2年后基本只有10%患者生存。從2年10%的生存率到4年超40%的生存率，背后的長(zhǎng)期生存獲益不可謂不突出。

雖然CAR-T療法副作用很大、價(jià)格也較高，如今又有潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到突出的長(zhǎng)期生存獲益，未來(lái)的發(fā)展仍擁有巨大的想象空間。

這其實(shí)就是新藥的風(fēng)險(xiǎn)收益比。

正如Lareau教授所說(shuō)的，新研究的發(fā)現(xiàn)會(huì)讓我們更加謹(jǐn)慎對(duì)待CAR-T療法，而不是單純地否定它。

除此之外，在藥企的努力下，CAR-T療法的安全性也會(huì)逐步提升。以國(guó)內(nèi)藥企亙喜生物為例，據(jù)此前報(bào)道，其CAR-T療法目前正展現(xiàn)出這種差異化安全性?xún)?yōu)勢(shì)，在GC012F- r/r MM的研究中均未觀(guān)察到第二原發(fā)性惡性腫瘤。

這也提醒所有CAR-T玩家，要想在這場(chǎng)競(jìng)賽中活到最后或是更進(jìn)一步，唯有去做難而正確的事情。

任何時(shí)候，“迎難而上”都是與“創(chuàng)新”相伴同行的品質(zhì)，我們不能要求藥企在追求創(chuàng)新的同時(shí)，還能做到無(wú)風(fēng)險(xiǎn)、保守研發(fā)。

正好比，在眾多CAR-T療法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，患者死亡的情況時(shí)有發(fā)生，也都被FDA叫停過(guò)臨床試驗(yàn)。但最終還是有藥企成功將產(chǎn)品推上市，為無(wú)數(shù)患者帶去了生的希望。

鼓勵(lì)創(chuàng)新，同時(shí)對(duì)創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)收益比有所預(yù)期，有所準(zhǔn)備。這樣，便會(huì)有更多的人接受到鼓勵(lì)，迎難而上。

       原文標(biāo)題 : CAR-T療法動(dòng)蕩不安的一夜，我們應(yīng)該關(guān)注什么