自2013年誕生以來，BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。

超強的吸金能力，使得BTK抑制劑吸引了眾多選手入局，上百款BTK抑制劑處于在研階段。

當然，并非所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領域，重建BTK抑制劑的江湖秩序。

只是，創(chuàng)新藥開疆拓土向來不易。今年以來，BTK抑制劑在自身免疫疾病領域的探索，有諾華的成功，但也有默克的失敗。

12月6日，默克宣布，在兩項針對復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中，BTK抑制劑Evobrutinib沒有表現(xiàn)出足夠好的療效。受該消息影響，默克股價大跌。

這，將會帶來哪些影響呢？

/ 01 / 領頭羊的失利

BTK作為B細胞受體信號通路中的一個關鍵激酶，對B淋巴細胞、巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞等參與多發(fā)性硬化癥病理過程的免疫細胞具有重要的調(diào)控作用。

因此，BTK抑制劑有望為多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病提供新穎的治療方案。

全球范圍來看，包括Ⅲ期臨床階段的產(chǎn)品已經(jīng)有三款，分別為默克的Evobrutinib、賽諾菲的Tolebrutinib以及羅氏的Fenebrutinib。

遺憾的是，Evobrutinib率先帶來的是失利消息。

根據(jù)默克宣布的消息，其兩項III期EVOLUTION臨床試驗顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者年復發(fā)率方面，沒有優(yōu)勢。

療效不佳，這無疑為BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領域的研發(fā)，帶來了更多變數(shù)。

在此之前，BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。今年4月份，F(xiàn)DA對默克的Evobrutinib進行了部分臨床擱置，原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。

默克之外，包括賽諾菲、諾誠健華等國內(nèi)外企業(yè)也均遭遇了該問題。

如今，安全性問題還有待探索，療效問題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰(zhàn)。

/ 02 / 自免征途仍在繼續(xù)

當然，這并不意味著BTK抑制劑在自免領域的探索就此打住。

事實上，在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰(zhàn)自身免疫疾病失敗后，這一領域在今年也迎來了久違的勝利。

8月9日，諾華發(fā)布公告，其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項III期研究均達到所有主要終點和次要終點，即第12周時每周蕁麻疹活動評分（UAS7）與基線相比的絕對變化。

Remibrutinib是一種共價不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結(jié)合無活性的BTK構象，實現(xiàn)長期抑制，沒有結(jié)合的藥物則會從體內(nèi)清除，減少全身暴露，降低毒副作用。

或許Remibrutinib獨特的結(jié)構，決定了其具有較好的安全性。

早在今年4月，諾華就表示，自家的BTK抑制劑可能不會和競爭對手的產(chǎn)品出現(xiàn)一樣的安全問題。迄今為止，在其臨床試驗中也的確沒有出現(xiàn)過肝損傷的跡象。Remibrutinib帶來的勝利消息，也證明了其在安全性上的優(yōu)勢。

這也進一步告訴市場，BTK抑制劑治療自免疾病領域仍有探索空間，安全性問題也并非是跨不過去的門檻。

雖然默克在多發(fā)性硬化癥領域遭遇失利，但BTK抑制劑的自免征途還將繼續(xù)。

       原文標題 : 領頭羊的折戟，默克BTK抑制劑多發(fā)性硬化癥3期臨床失敗