曾幾何時，CAR-T療法的出現(xiàn)總是與“抗癌神藥”相伴。誰也不能否認，這一問世至今不過7年的創(chuàng)新療法，一度讓人們看到了戰(zhàn)勝癌癥的希望。

然而，如今的CAR-T療法卻如履薄冰，最近一個多月以來，幾乎所有的CAR-T公司都倍感艱難、煎熬。

從11月開始，發(fā)生在CAR-T療法身上的黑天鵝事件，一波未平一波又起。先是FDA疑似提高對CAR-T療法臨床數(shù)據(jù)的要求，后有CAR-T療法陷入致癌風(fēng)波。

如今，科濟藥業(yè)又陷入了CMC問題之中。在一次次的打擊之后，甚至有人開始對CAR-T療法的未來感到迷茫。

但眼下對CAR-T灰心為時過早。從FDA批準第一款CAR-T至今不過7年時間，可以說如今的CAR-T仍然極為年輕，留給它的進步和成長空間還很大。

在冰與火中穿梭的CAR-T療法，其經(jīng)歷也是整個創(chuàng)新藥和創(chuàng)新技術(shù)發(fā)展的一個縮影。而創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展向來是螺旋式上升式的，所有困難都只是階段性的。CAR-T療法也終將穿越這寒冬的煎熬。

/ 01 / CAR-T療法的艱難制造

當(dāng)談到細胞療法的制造時，業(yè)內(nèi)人士經(jīng)常會提到一句話“process is the product”，即過程就是產(chǎn)品。

這句話完美概括了，在細胞療法研發(fā)過程中來自制造的考驗。眼下，在CAR-T的制造領(lǐng)域受挫的科濟藥業(yè)，再次證明了這一點。

12月12日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告，其美國子公司CARsgen 收到FDA的通知，要求暫停CT053、CT041、CT071三款CAR-T藥物的臨床試驗，等待位于北卡羅來納州的生產(chǎn)基地進行檢查后得出結(jié)論。受此影響，13日科濟藥業(yè)股價暴跌30.4%。

在電話會議中，科濟藥業(yè)表示FDA指出的具體問題在于，有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進行合規(guī)完善，并非針對工藝問題。

簡單概括，F(xiàn)DA對科濟藥業(yè)的CAR-T產(chǎn)品研發(fā)按下了暫停鍵的原因是CMC問題，所謂CMC指的是醫(yī)藥產(chǎn)品的開發(fā)、許可、制造和持續(xù)營銷中的化學(xué)、制造和控制流程。在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)中，CMC戰(zhàn)略的制定或許算不上大難題，但對于CAR-T療法而言，情況并不相同。

作為一種新興療法，CAR-T療法在生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量控制、產(chǎn)業(yè)鏈、委托生產(chǎn)、監(jiān)管、運營及患者可及等方面，并無先例可循，挑戰(zhàn)極大。不管是藥企還是監(jiān)管部門，實際上都是在摸黑向前。也是因此，不要說科濟藥業(yè)這樣的Biotech，哪怕是MNC也在CMC問題上吃過虧。

就在本周二，F(xiàn)DA的一封公告，也直指諾華CAR-T療法Kymriah的CMC問題。公告中透露，最近幾個月來，諾華的Kymriah正面臨重大的生產(chǎn)問題。

FDA表示，從2018年底到2022年檢查期間，諾華有100批次的Kymriah 受到木材、纖維素、黃銅和鋼等外來顆粒物污染。2020年，諾華曾表示冷凍袋是最有可能導(dǎo)致污染的原因。到了2022年10月8日，Kymriah產(chǎn)品批次中仍發(fā)現(xiàn)了顆粒物，但諾華仍然將原因歸咎于冷凍袋。

除了顆粒物問題，F(xiàn)DA 還指出了諾華可能存在微生物污染的問題。自2019年10月到檢查之日，諾華在Kymriah的生產(chǎn)區(qū)域記錄了大約100起可能的污染事件。

不僅僅是諾華，2020年5月，藍鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的Abecma也因CMC問題，被FDA延遲批準。不過，問題最終得到解決，這一療法也于2021年3月獲批上市。

事實上，近些年來，因CMC問題而臨床研發(fā)受阻的情況屢見不鮮。

據(jù)《Molecular therapy》上的一項最新研究顯示，在2020年到2022年期間，F(xiàn)DA共暫停了33個CGT臨床試驗。暫停原因分別是臨床原因、臨床前原因、CMC原因，其中因CMC問題而被擱置的臨床試驗占到21%。

未來，隨著監(jiān)管部門對于CAR-T的審評經(jīng)驗不斷累積，對于CAR-T療法的CMC要求或許還將不斷提高。這也提醒著所有的CAR-T公司，絕對不能忽視CMC問題。

/ 02 / 來自FDA的更高標準

對于CAR-T療法來說，挑戰(zhàn)絕不僅限于CMC問題。

就在11月，CAR-T療法剛剛經(jīng)歷了來自總生存期（OS）數(shù)據(jù)的考驗。原本，百時美施貴寶的CAR-T療法Abecma三線治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的申請，預(yù)計會在12月16日得到FDA的答案。

但在11月20日，Abecma三線治療多發(fā)性骨髓瘤的補充適應(yīng)癥申請時間，遭到了FDA的推遲。背后的原因可能在于，F(xiàn)DA希望看到更多的OS數(shù)據(jù)。而這，是一個前所未有的變化。

過去，對于CAR-T療法的上市申請，F(xiàn)DA只要求無進展生存期（PFS）或者客觀緩解率（ORR）這一主要終點。比如說，2022年強生/傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。

那么，為何FDA突然要開始審查OS數(shù)據(jù)了？這可能是因為，PFS或者ORR數(shù)據(jù)沒有那么可靠。

過去，不少腫瘤藥物雖然靠著無進展生存期或客觀緩解率這些替代終點上市，但最終不少藥物沒能將這些替代終點，與OS這一金標準畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。

而對于Abecma來說，在臨床試驗中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標準治療組的患者死亡率為26%。

當(dāng)然，F(xiàn)DA對CAR-T標準的提高究竟是只針對Abecma，還是針對全體CAR-T產(chǎn)品，尚未可知。但若真實情況是后者，對于一眾CAR-T公司來說，將需要花費更多的時間和金錢在臨床試驗方面。

療效遭遇質(zhì)疑的同時，CAR-T療法的安全性在過去一段時間內(nèi)也被畫上了一個問號。

11月28日，F(xiàn)DA宣布，正在調(diào)查已上市的CAR-T療法是否會在極少數(shù)情況下導(dǎo)致T細胞惡性腫瘤。根據(jù)FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)，目前共有12例相關(guān)案例。

根據(jù)FDA的說法，當(dāng)前所有已上市的CAR-T療法，都需要關(guān)注這一風(fēng)險。

當(dāng)然，CAR-T療法是否真的有致癌隱憂，以及致癌的原因均尚不明確，還需要更多真實世界的證據(jù)支持。

但不可否認，在這一樁樁負面事件之后，CAR-T療法的日子不會太好過。

/ 03 / 新技術(shù)發(fā)展的必經(jīng)之路

藥物本身的制造痛點，F(xiàn)DA的監(jiān)管趨嚴，這些都使得CAR-T療法前進之路感受到了前所未有的阻力。

不過，對此我們其實也不必太過悲觀。

雖然隨著CAR-T療法的不斷發(fā)展，我們不難發(fā)現(xiàn)它并非“神藥”，不完美、安全性風(fēng)險也如影隨形，但這也意味著，留給它進步的空間仍然很大。尤其是，CAR-T療法目前仍然相當(dāng)年輕。從2017年FDA批準第一款CAR-T療法至今，滿打滿算CAR-T療法還不足十歲。

眾所周知，新技術(shù)、新療法的發(fā)展向來都是一個循序漸進、螺旋上升的過程。所以，對于CAR-T療法而言，在發(fā)展過程中遇到一些磨難與挫折，實際上也是再正常不過的事情了。

其實我們也能看到，針對CAR-T療法發(fā)展過程中所存在的問題，藥企們也在不斷尋求問題的解決方法。比如，針對安全性問題，羅氏正在試著找出不同的問題解決方案。

目前，CAR-T療法的癌癥風(fēng)險很大程度上被認為來源于病毒載體。CAR-T療法的制備過程，需要慢病毒載體將CAR基因高效導(dǎo)入T細胞中，CAR-T細胞經(jīng)過擴增、純化之后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療。

但問題在于，盡管病毒載體可以傳遞遺傳有效載荷，但當(dāng)遺傳物質(zhì)被插入人的基因組時，就有可能導(dǎo)致癌癥。所以，羅氏也在嘗試擺脫慢病毒載體。

2022年8月，羅氏與Poseida與達合作開發(fā)包含P-BCMA-ALLO1在內(nèi)的現(xiàn)貨型同種異體CAR-T療法。Poseida的CAR-T療法是由全人源的Centyrin結(jié)構(gòu)域組成，基于其專有的piggyBac非病毒基因遞送系統(tǒng)進行工程改造，產(chǎn)生高比例的干細胞記憶T細胞。這樣的設(shè)計目的是解決CAR-T療法的反應(yīng)持續(xù)時間和安全性問題。

近日羅氏與Poseida公布的一期臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受充分淋巴細胞耗竭的強化預(yù)治療患者中，P-BCMA-ALLO1的ORR為82%，并具有深度臨床緩解。而在既往未接受過B細胞成熟抗原（BCMA）靶向雙特異性T細胞銜接抗體治療患者的ORR達到100%。

當(dāng)然，這樣大膽的嘗試最終能否成功尚未可知，甚至于在這樣的探索之中，CAR-T療法或許還會有更多的問題不斷暴露出來。但不可否認，也正是在這些藥企的不斷摸索與改進之下，CAR-T療法才能不斷迭代。

回到整個行業(yè)的發(fā)展來說，當(dāng)下的風(fēng)波與挫折并不足以打亂CAR-T療法的發(fā)展軌跡。新研究的發(fā)現(xiàn)、問題的暴露會讓我們更加謹慎對待CAR-T療法，而不是單純地否定它。

對于仍然年輕的CAR-T療法來說，不妨再多給它一些時間。

       原文標題 : CAR-T療法的壓力時刻：艱難的制造、更高的標準