在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強(qiáng)身體抗氧化反應(yīng)的新方法，這對(duì)于保護(hù)細(xì)胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的氧化應(yīng)激至關(guān)重要。

西北大學(xué)國(guó)際納米技術(shù)研究所

2月16日消息

由西北大學(xué)（Northwestern University，NU）和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校（University of Wisconsin–Madison，UM-Madison）領(lǐng)導(dǎo)的研究人員介紹了一種開(kāi)創(chuàng)性的方法，旨在對(duì)抗神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種增強(qiáng)身體抗氧化反應(yīng)的新方法，這對(duì)于保護(hù)細(xì)胞免受與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的氧化應(yīng)激至關(guān)重要。研究結(jié)果近日發(fā)表在《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）雜志上。

研究于2024年2月16日發(fā)表在《Advanced Materials》（最新影響因子：29.4）雜志上

     Nathan Gianneschi 是西北大學(xué)溫伯格藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院（Weinberg College of Arts and Sciences）的 Jacob & Rosaline Cohn 化學(xué)教授，也是國(guó)際納米技術(shù)研究所（International Institute for Nanotechnolog，IIN）的成員，他與威斯康星大學(xué)麥迪遜分校藥學(xué)院的 Jeffrey A. Johnson 和 Delinda A. Johnson 共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

在研究工作中的 Delinda A. Johnson  和 Jeffrey A. Johnson

針對(duì)神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默病，其特征是 β-淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的積累，帕金森病，以多巴胺能神經(jīng)元的喪失和路易小體的存在而廣為人知，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS），涉及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，這些神經(jīng)退行性疾病都有一個(gè)共同的線索，即氧化應(yīng)激導(dǎo)致疾病病理。

這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是破壞 Keap1/Nrf2 蛋白-蛋白相互作用（PPI）， PPI 在人體的抗氧化反應(yīng)中起作用。通過(guò)選擇性抑制 Nrf2 與 Keap1 的相互作用來(lái)防止 Nrf2 的降解，該研究有望減輕導(dǎo)致這些衰弱疾病的細(xì)胞損傷。

“在過(guò)去的二十年里，我們將 Nrf2 作為治療神經(jīng)退行性疾病的主要靶點(diǎn)，這種激活該通路的新方法為開(kāi)發(fā)改善疾病的療法帶來(lái)了巨大的希望，” Jeffrey Johnson 說(shuō)。

當(dāng)前治療方法的局限性

研究小組著手解決神經(jīng)退行性疾病治療中最具挑戰(zhàn)性的一個(gè)方面：細(xì)胞內(nèi) PPI 的精確靶向。傳統(tǒng)的方法，包括小分子抑制劑和基于肽的療法，由于缺乏特異性、穩(wěn)定性和細(xì)胞攝取而存在不足。

該研究引入了一種創(chuàng)新的解決方案：蛋白質(zhì)樣聚合物（PLP）是通過(guò)降冰片烯基肽單體的開(kāi)環(huán)復(fù)分解聚合（ROMP）合成的高密度刷狀大分子結(jié)構(gòu)。這些球狀的模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有生物活性肽側(cè)鏈，可以穿透細(xì)胞膜，表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性和抗蛋白質(zhì)水解。

這種靶向抑制 Keap1/Nrf2 PPI 的方法是一個(gè)重大的飛躍。通過(guò)阻止 Keap1 標(biāo)記 Nrf2 降解，Nrf2 在細(xì)胞核中積累，激活抗氧化反應(yīng)元件（Antioxidant Response Elemen, ARE）并驅(qū)動(dòng)解毒和抗氧化基因的表達(dá)。這一機(jī)制有效地增強(qiáng)了細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)，為對(duì)抗許多神經(jīng)退行性疾病中涉及的氧化應(yīng)激提供了有效的治療策略。

蛋白質(zhì)是自然界的聚合物，在各個(gè)層面上控制著生物過(guò)程。這項(xiàng)新研究提出了使用現(xiàn)代精密聚合物制成的人工蛋白質(zhì)，以干預(yù)和改變自然過(guò)程，為開(kāi)發(fā)治療方法提供了新的途徑

類蛋白質(zhì)聚合物背后的創(chuàng)新

由 Gianneschi 的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 PLP 可能代表著在阻止或逆轉(zhuǎn)損害方面的重大突破，為改善治療和結(jié)果帶來(lái)了希望。

該團(tuán)隊(duì)的研究聚焦于激活對(duì)人體抗氧化反應(yīng)至關(guān)重要的過(guò)程的挑戰(zhàn)，提供了一種新的解決方案。該團(tuán)隊(duì)提供了一種強(qiáng)大的、選擇性的方法，可以增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)，并為包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列疾病提供了一種有希望的治療策略。

“通過(guò)現(xiàn)代聚合物化學(xué)，我們可以開(kāi)始考慮模擬復(fù)雜的蛋白質(zhì)，” Gianneschi 說(shuō)，“前景在于開(kāi)發(fā)出一種新的治療方法設(shè)計(jì)模式。這可能是解決阿爾茨海默病和帕金森病等傳統(tǒng)方法難以解決的疾病的一種方法。”

這種方法不僅代表了靶向轉(zhuǎn)錄因子和無(wú)序蛋白的重大進(jìn)步，而且還展示了 PLP 技術(shù)的多功能性和革命性治療發(fā)展的潛力。該技術(shù)在抑制 Keap1/Nrf2 相互作用方面的模塊化和有效性強(qiáng)調(diào)了其作為治療藥物的潛力，同時(shí)也作為研究這些過(guò)程的生物化學(xué)工具。

思想的合作

Gianneschi 的團(tuán)隊(duì)與跨學(xué)科專家密切合作，突出了研究的協(xié)作性質(zhì)，說(shuō)明了將材料科學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)結(jié)合起來(lái)解決復(fù)雜醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)的豐富潛力。

Jeffrey Johnson 說(shuō)：“ Gianneschi 教授和他的同事聯(lián)系我們，建議將這種新穎的 PLP 技術(shù)用于神經(jīng)退行性疾病，因?yàn)槲覀冎�前在阿爾茨海默病、帕金森病、ALS 和亨廷頓病的模型中研究了 Nrf2。我們從未聽(tīng)說(shuō)過(guò)這種激活 Nrf2 的方法，并立即同意發(fā)起這項(xiàng)合作努力，從而產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)并發(fā)表了這篇文章。”

這種伙伴關(guān)系強(qiáng)調(diào)了跨學(xué)科研究在開(kāi)發(fā)新的治療方式方面的重要性。

國(guó)際納米技術(shù)研究所由西北大學(xué)于2000年成立。它是美國(guó)首家此類研究所，也是世界上首屈一指的納米科學(xué)研究中心之一

影響

隨著這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展，Gianneschi 和他在國(guó)際納米技術(shù)研究所和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校約翰遜實(shí)驗(yàn)室的同事們不僅推動(dòng)了藥物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，而且還開(kāi)辟了對(duì)抗當(dāng)今社會(huì)面臨的一些最具挑戰(zhàn)性和破壞性的神經(jīng)退行性疾病的新途徑。隨著這項(xiàng)研究的臨床應(yīng)用，它可能很快為那些患有氧化應(yīng)激疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的人帶來(lái)新的希望。

Gianneschi 說(shuō)：“通過(guò)在單納米尺度上控制材料，我們?yōu)閷?duì)抗比以往更普遍但仍然無(wú)法治愈的疾病開(kāi)辟了新的可能性。這項(xiàng)研究?jī)H僅是個(gè)開(kāi)始。隨著我們繼續(xù)探索和擴(kuò)大大分子藥物的開(kāi)發(fā)，我們對(duì)這些可能性感到興奮，這些藥物能夠使用我們的 PLP 平臺(tái)模擬蛋白質(zhì)的某些方面。”

創(chuàng)立于1851年的美國(guó)西北大學(xué)

創(chuàng)立于1848年的威斯康星大學(xué)麥迪遜分校

“不可成藥”（Undruggable）在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是在藥物研發(fā)和蛋白質(zhì)靶向治療中，指的是那些傳統(tǒng)上被認(rèn)為難以或不可能通過(guò)小分子藥物來(lái)有效靶向的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)通常由于它們的結(jié)構(gòu)特性、所處的環(huán)境或與其他分子的相互作用而難以成藥。然而，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是生物技術(shù)和藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的發(fā)展，一些曾經(jīng)被認(rèn)為是“不可成藥”的蛋白質(zhì)現(xiàn)在可能有了新的靶向策略或治療方法。

參考文獻(xiàn)

Source：Northwestern University

Breakthrough in Targeting ‘Undruggable’ Proteins Promises New Horizon for Neurodegenerative Disease Treatment

Reference：

K. P. Carrow, H. L. Hamilton, M. P. Hopps, Y. Li, B. Qiao, N. C. Payne, M. P. Thompson, X. Zhang, A. Magassa, M. Fattah, S. Agarwal, M. P. Vincent, M. Buyanova, P. A. Bertin, R. Mazitschek, M. Olvera de la Cruz, D. A. Johnson, J. A. Johnson, N. C. Gianneschi, Inhibiting the Keap1/Nrf2 Protein-Protein Interaction with Protein-Like Polymers. Adv. Mater. 2024, 2311467. https://doi.org/10.1002/adma.202311467

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       原文標(biāo)題 : 靶向“不可成藥”蛋白質(zhì)有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的新方法