侵權投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

白細胞介素-20是干眼病潛在的治療靶標

01

文章背景簡介   

BACKGROUND INTRODUCTION

干眼癥 (Dry eye disease, DED) 又名角結膜干燥癥,是指由淚液分泌不足、蒸發(fā)過多或淚液成分異常導致的一種常見且復雜的眼科疾病,可引發(fā)眼睛不適癥狀和視力功能障礙。干眼癥是眼科常見病,全球數(shù)百萬人受其影響。年齡、性別、用藥歷史、慢性疾病如糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等均為高危人群。中國干眼癥的發(fā)病率為21%-30%,女性和老年人患病概率較高。干眼癥首選的治療手段是藥物治療,主要用人工淚液或自體血清來替代淚液成分,此外通過利用藥物促進淚液分泌、減輕眼表面炎癥等方式緩解癥狀。針對淚液蒸發(fā)過多的情況,可以采用佩戴濕房鏡及硅膠眼罩,或者進行淚小點封閉、瞼板腺堵塞治療等非藥物治療。此外,2016年7月,美國食品和藥物管理局批準Xiidra(Lifitegrast滴眼液)用于治療干眼病。Xiidra是新一類藥物,屬于淋巴細胞功能抗原-1(LFA-1)拮抗劑。

近年來的研究表明炎癥是 DED的核心機制。DED的特點是眼睛外層的角膜和結膜長期處于干燥狀態(tài),導致患者的眼睛感到干燥、發(fā)紅、發(fā)癢,對外界刺激敏感。DED的病因和發(fā)病機制是復雜和多因素的,臨床上DED可分為兩種主要類型:含水型淚缺型干眼和蒸發(fā)型干眼。含水型干眼癥可分為兩類,Sjögren型干眼癥和non-Sjögren型干眼癥。研究表明,許多患者同時存在水性淚不足和蒸發(fā)性干眼,兩種類型都具有炎癥的共同特征。了解DED的發(fā)病機制和分子機制對藥物開發(fā)有重要意義。目前還沒有有效治療DED的藥物,且病因較多副作用。因此,迫切需要了解DED的發(fā)病機制,并制定新的治療策略。

角膜的作用是保護眼睛免受灰塵和細菌的傷害,并聚焦視力。正常情況下,眼睛由角膜外的淚膜保護。淚膜主要由粘蛋白層(由結膜杯狀細胞分泌)、水層(由淚腺分泌)和脂質層(由瞼板腺分泌)三種蛋白質組成。如果任何一層顯示分泌不足或蒸發(fā)蒸騰過多,角膜上皮細胞在高滲條件下受損。長期來看,角膜上皮細胞分泌多種促炎細胞因子,進而激活免疫細胞,導致角膜表面持續(xù)發(fā)炎。炎癥反應甚至擴散到富含杯狀細胞的結膜,導致杯狀細胞和粘蛋白的丟失。與健康人相比,DED患者結膜中主要粘蛋白MUC5AC含量降低。眼表過度炎癥是DED發(fā)生的關鍵機制。多種促炎細胞因子如白介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、基質金屬肽酶-9 (MMP-9)等在DED患者淚液中經常升高[8,9]。細胞凋亡在DED的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。淚液高滲可引起結膜和角膜細胞凋亡已經建立了幾種動物模型來模擬DED的致病條件。苯扎氯銨(BAC)是滴眼液中常用的防腐劑,已被證明對眼睛有毒性作用。據(jù)報道,在包括小鼠和大鼠在內的幾種動物中,BAC會引起炎癥、淚膜不穩(wěn)定、角膜上皮屏障破裂和結膜杯狀細胞丟失,BAC誘導眼球破裂模型已被廣泛應用于炎性和蒸發(fā)型DED的研究。此外,眼眶外淚腺的手術切除可以產生一種模擬含水型淚液缺乏型干眼和non-Sjögren型干眼的模型。根據(jù)之前的研究,眶外淚腺切除(LGE)誘導的DED使淚液量減少一半,并對角膜上皮造成顯著損害。而為了誘導嚴重的、不可逆的DED,一些研究人員將小鼠注射東莨菪堿,并將其置于室溫、相對濕度較低的可控環(huán)境室(CEC)中。使用東莨菪堿可以減少含水淚液的產生,而低濕度環(huán)境會導致淚膜的過度蒸發(fā)。

在DED(dry eye disease 干眼癥)動物模型中,主要在眼表發(fā)現(xiàn)m1型巨噬細胞,分泌多種促炎細胞因子和趨化因子促進炎癥反應。在DED動物模型中,巨噬細胞的消耗顯著降低了眼表損傷、其他免疫細胞的浸潤和促炎細胞因子的表達。DED眼表變化與DED患者淚液中IL-17水平升高有關。IL-17在體內的中和作用可顯著降低小鼠的DED嚴重程度。因此,阻斷巨噬細胞和Th17細胞的激活是治療DED的潛在策略。細胞間粘附分子1 ( ICAM-1)與淋巴細胞功能相關抗原1 ( LFA-1)的相互作用是導致DED惡性炎癥循環(huán)的關鍵過程。其相互作用促進免疫突觸的形成,并啟動T細胞的分化和激活。FDA最新批準的DED藥物Xiidra是一種LFA-1拮抗劑,可阻斷DED患者的免疫突觸。之前研究已發(fā)現(xiàn)IL-20是一種上游因子,誘導IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和MMP-9等多種促炎因子的表達。此外,IL-20已被發(fā)現(xiàn)促進多種細胞的凋亡。

綜上,為了探討DED發(fā)病機制以及IL-20單克隆抗體7對于DED的治療效果, 臺灣成功大學醫(yī)學院Hsiao-Hsuan Wang等開展了相關研究,并于2023年在《Journal of Biomedical Science》雜志(IF=11.0,Q1)發(fā)表了題為“Interleukin?20 is involved in dry eye disease and is a potential therapeutic target”的文章,該文章主要通過建立體外模擬以及三種小鼠干眼癥模型了解IL-20單克隆抗體的治療機制。

02

所用到的主要方法

METHODS   

1、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)

2、角膜熒光素染色

3、免疫細胞化學(ICC)

4、免疫熒光(IF)

5、流式細胞術

03

文章主要內容摘要

ABSTRACT 

越來越多的證據(jù)表明,炎癥是導致DED惡性循環(huán)的核心機制。作者的結果也證明了淚液中IL-20的水平與非DED對照組相比,DED患者促炎因子IL-6和IL-8水平升高,提示炎癥介質在DED發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。一些動物模型已經被用來模擬病人的DED狀況。然而,DED的發(fā)病機制是多因素的,每種模型都有其自身的局限性,不能完全重現(xiàn)DED患者的病理生理機制。因此,作者采用三種不同的DED小鼠模型來研究IL-20的致病作用。一是廣泛應用的bac誘導模型研究炎癥和蒸發(fā)型DED。第二種是lge誘導的DED模型,通過手術切除眶外淚腺來模擬含水型淚液缺乏non-Sjögren的干眼型。三是東莨菪堿和干燥應激誘導的DED模型,模擬蒸發(fā)型和水相型淚液缺乏DED條件。作者的體內實驗結果證實了三種不同模型DED小鼠角膜和淚液中IL-20的上調,提示臨床上不同病因介導的DED均可能誘發(fā)IL-20生產。

此外,單克隆抗體7E對IL-20的阻斷改善了三種模型的疾病嚴重程度,提示IL-20在DED模型中介導了一種共同的致病機制。在角膜中,IL-20主要在三種DED小鼠模型的角膜上皮細胞中上調。在體外實驗中,作者發(fā)現(xiàn)高滲透應激誘導角膜上皮細胞中IL-20的表達,而這一表達被NFAT5抑制劑KRN5阻斷,這表明細胞滲透調節(jié)因子NFAT5有助于在高滲透應激下IL-20的上調本研究比較了7E和Xiidra對小鼠DED模型的治療效果。Xiidra是FDA批準的用于DED的藥物,是LFA-1的拮抗劑,可有效阻斷DED中ICAM-1和LFA-1之間的相互作用及其下游炎癥反應。雖然Xiidra和7E顯示出類似的治療效果,可以防止baci誘導的過度蒸發(fā)性DED,但在LGE誘導的水性淚不足DED和ds誘導的水性淚不足DED中,7E比Xiidra在維持淚液生成方面表現(xiàn)出更大的益處。因此,7E可能對DED伴水性淚不足或混合性淚不足癥狀的患者更有效。有報道稱,部分DED患者對Xiidra治療無效。因此,使用抗IL-20單抗可能是治療這種情況的另一種策略,特別是對于房水性淚不足或混合性淚過蒸發(fā)和房水性淚不足的DED患者。此外,單抗7E和FDA已批準上市的DED藥物(LFA-1拮抗劑)Xiidra的作用機制似乎有所不同。Xiidra通過阻斷LFA-1和ICAM-1之間的相互作用來阻斷T細胞的活化,而7E則通過抑制il -20介導的角膜上皮損傷和抑制巨噬細胞活化來減輕炎癥反應。此外,由于7E也抑制了ICAM-1的表達,因此它可能與Xiidra在T細胞激活方面具有相同的作用,從而提供了更廣泛的抗DED的保護。

簡而言之,本研究的主要內容有:

1. IL - 20在角膜高滲透應激下誘導上皮細胞

2. 7E治療抑制高滲透壓應激誘導的巨噬細胞激活

3. 7E在體外通過調節(jié)BAX和BCL - 2保護角膜上皮細胞免受高滲透應激誘導的細胞死亡

4. 7E可減輕BAC誘發(fā)的疾病嚴重程度

5. 7E減少巨噬細胞浸潤,抑制角膜炎癥

6. 7E降低LGE誘導的Th17細胞數(shù)量

7. 7E可減輕DS誘導的DED模型小鼠的疾病嚴重程度

       原文標題 : 白細胞介素-20是干眼病潛在的治療靶標

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

    醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
    文章糾錯
    x
    *文字標題:
    *糾錯內容:
    聯(lián)系郵箱:
    *驗 證 碼:

    粵公網安備 44030502002758號