研究人員報告稱，破壞一類糖基化修飾的蛋白質(zhì)可以改善細(xì)胞修復(fù)，挽救神經(jīng)元損失，并逆轉(zhuǎn)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的細(xì)胞變化。

賓夕法尼亞州立大學(xué)

7月2日消息

賓夕法尼亞州立大學(xué)（Pennsylvania State University，Penn State）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究表明，一類調(diào)節(jié)細(xì)胞修復(fù)并增強(qiáng)細(xì)胞生長信號系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，可能是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病治療的一個有前途的新靶點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，破壞這些蛋白質(zhì)所必需的糖基化修飾可以促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)，并逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)的細(xì)胞異常。研究于近日發(fā)表在《交叉科學(xué)》（iScience）雜志上，研究人員已獲得與該工作相關(guān)的專利。

研究于2024年7月2日發(fā)表在《iScience》（最新影響因子：4.6）雜志上

Penn State 埃伯利理學(xué)院（Eberly College of Science）生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授、研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人 Scott Selleck 說：“迄今為止，治療阿爾茨海默病的策略主要集中在疾病晚期的顯著病理變化上。盡管最近 FDA 批準(zhǔn)的藥物通過靶向其中一種變化（淀粉樣蛋白積累），顯示出能夠適度減緩疾病的能力，但影響最早細(xì)胞缺陷的藥物可能為阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程提供重要工具。我們感興趣的是了解不僅在阿爾茨海默病中，而且在其他神經(jīng)退行性疾病（包括帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥）中發(fā)現(xiàn)的最早的細(xì)胞變化。”

據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會估計，美國約有 690 萬 65 歲以上的老年人患有阿爾茨海默病。盡管該病影響廣泛，但目前尚未就疾病的生物學(xué)原因或機(jī)制達(dá)成共識。Selleck 表示，被稱為硫酸乙酰肝素修飾蛋白（Heparan Sulfate–Modified Proteins）的細(xì)胞信號分子與阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)，但其具體作用一直不明確。在這項研究中，研究團(tuán)隊首先在表達(dá)阿爾茨海默病特征的人類細(xì)胞系和小鼠腦細(xì)胞中進(jìn)行了一系列分析，結(jié)果表明這些蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)著在多種神經(jīng)退行性疾病中已知受影響的細(xì)胞過程。

硫酸乙酰肝素修飾蛋白既存在于動物細(xì)胞表面，也存在于細(xì)胞間的基質(zhì)中。這類蛋白質(zhì)的名稱來源于一種帶有許多硫酸基團(tuán)的糖聚合物，即硫酸乙酰肝素。硫酸乙酰肝素鏈附著在特定的蛋白質(zhì)上，這種修飾使這些蛋白質(zhì)能夠組裝信號復(fù)合物，影響細(xì)胞生長并影響細(xì)胞與其環(huán)境的相互作用。這些信號通路還調(diào)節(jié)自噬作用，這是一種細(xì)胞修復(fù)過程，可以清除細(xì)胞內(nèi)的受損或功能障礙成分。

早老素基因PSEN1的突變會導(dǎo)致人類和經(jīng)過基因改造以攜帶該基因的果蠅出現(xiàn)阿爾茨海默病的早期癥狀。Penn State 研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究揭示，在果蠅中破壞硫酸乙酰肝素修飾蛋白可以抑制神經(jīng)元死亡，并糾正阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病早期常見的其他細(xì)胞缺陷。圖中展示的是用標(biāo)記物染色的完整果蠅大腦，該標(biāo)記物指示細(xì)胞死亡——顏色越亮表示細(xì)胞死亡越多。上方：PSEN1基因缺陷的果蠅（阿爾茨海默病模型）顯示出高水平的細(xì)胞死亡。下方：通過破壞硫酸乙酰肝素修飾蛋白而得到挽救的果蠅大腦

“在多種神經(jīng)退行性疾病的早期階段，自噬作用會受損，這意味著細(xì)胞的修復(fù)能力會降低，” Selleck 說，“在這項研究中，我們確定硫酸乙酰肝素修飾蛋白會抑制依賴自噬作用的細(xì)胞修復(fù)。更重要的是，我們的研究表明，通過破壞這些蛋白質(zhì)糖基化的結(jié)構(gòu)和功能，可以提高自噬作用的水平，從而使細(xì)胞能夠修復(fù)損傷。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠細(xì)胞中，降低硫酸乙酰肝素修飾蛋白的功能也可以挽救神經(jīng)退行性疾病早期出現(xiàn)的其他病理變化，改善線粒體的功能（線粒體負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)的能量產(chǎn)生），并減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)（或脂肪化合物）的積累。

然后，研究人員在一種阿爾茨海默病動物模型（早老素蛋白缺陷的果蠅）中評估了硫酸乙酰肝素修飾蛋白的作用。早老素突變會導(dǎo)致人類和果蠅都出現(xiàn)早發(fā)性疾病，缺陷早老素會導(dǎo)致細(xì)胞死亡和大腦退化。在早老素缺陷的果蠅中，降低硫酸乙酰肝素鏈的功能抑制了神經(jīng)元的死亡，并糾正了其他細(xì)胞缺陷。研究人員表示，這些結(jié)果與人類遺傳學(xué)研究的最新進(jìn)展直接相關(guān)。

“攜帶早老素基因 PSEN1 突變的人會在 40 多歲時患上阿爾茨海默病。但如果他們還繼承了另一種特定蛋白質(zhì) APOE 的罕見遺傳變異，那么這種疾病就會被延遲，有時甚至延遲幾十年，” Selleck 解釋道，說明 APOE 在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用，并與硫酸乙酰肝素結(jié)合。“這種 APOE 變異極大地減少了 APOE 與硫酸乙酰肝素的結(jié)合。我們的工作是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了擴(kuò)展，直接證明了硫酸乙酰肝素在涉及 PSEN1 和 APOE 的阿爾茨海默病病理中的作用。靶向產(chǎn)生硫酸乙酰肝素的酶可能為人類阻止神經(jīng)退行性疾病提供一種方法。”

綜上所述，這些結(jié)果表明，破壞硫酸乙酰肝素修飾的結(jié)構(gòu)可以阻斷或逆轉(zhuǎn)這些阿爾茨海默病模型中的早期細(xì)胞問題。

“我們挽救了動物模型中神經(jīng)元細(xì)胞的損失、線粒體缺陷，并糾正了作為神經(jīng)系統(tǒng)功能衡量標(biāo)準(zhǔn)的行為缺陷，” Selleck 說，“這些發(fā)現(xiàn)為未來的治療提供了一個有前景的靶點(diǎn)，這些治療可能挽救許多神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)的最早期的異常。”

研究人員還探討了當(dāng)消除人類細(xì)胞產(chǎn)生硫酸乙酰肝素鏈的能力時，基因表達(dá)如何發(fā)生變化。他們發(fā)現(xiàn)，與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的約 70 個基因中，有超過 50% 的基因表達(dá)水平受到了調(diào)節(jié)，其中包括 APOE，這表明硫酸乙酰肝素修飾蛋白與更常見和晚發(fā)性的阿爾茨海默病之間存在聯(lián)系。

“我們迫切需要關(guān)注疾病進(jìn)展過程中最早期的細(xì)胞變化，并開發(fā)能夠阻斷或逆轉(zhuǎn)這些變化的治療方法，” Selleck 說，“我們證明，通過改變一類蛋白質(zhì)，即硫酸乙酰肝素修飾蛋白，可以阻斷神經(jīng)退行性疾病中常見的自噬作用減少、線粒體缺陷和脂質(zhì)積累等變化。我們認(rèn)為這些分子是藥物開發(fā)的有前景的靶點(diǎn)。”

研究人員懷疑，破壞這條通路以促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)系統(tǒng)可能對于許多其他存在自噬缺陷的疾病也具有重要意義。

“操控這條通路的應(yīng)用可能在多種人類醫(yī)學(xué)疾病中廣泛有用，” Selleck 說。

創(chuàng)立于1855年的賓夕法尼亞州立大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Pennsylvania State University

Potential new target for early treatment of Alzheimer's disease

Reference：

Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer's, iScience (2024). DOI: 10.1016/j.isci.2024.110256. www.cell.com/iscience/fulltext … 2589-0042(24)01481-0

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病早期治療的新潛在靶點(diǎn)