一項針對 160 多萬個來自老年人的腦細胞的分析，捕捉到了阿爾茨海默病早期發(fā)生的細胞變化，這可能揭示了預防老年人最常見的失智癥病因的新途徑。

哥倫比亞大學醫(yī)學院

8月28日

該研究還確定了第二組細胞，這組細胞使老年大腦走向一條不會導致阿爾茨海默病的不同路徑。

哥倫比亞大學（Columbia University）神經病學家 Philip De Jager 表示：“我們的研究強調，阿爾茨海默病是一種涉及多種細胞及其相互作用的疾病，而不僅僅是一種單一類型的細胞功能障礙。”他與哥倫比亞大學醫(yī)學院神經科學助理教授 Vilas Menon 以及耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）的 Naomi Habib 共同領導了這項研究。

“我們可能需要改變細胞群落以保持認知功能，而我們的研究揭示了導致阿爾茨海默病的一系列事件中的關鍵點，我們可能能夠在這些點上進行干預。”

該研究近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年8月28日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：50.5）雜志上

分析160萬個腦細胞的數據

這項研究堪稱技術奇跡，巧妙地將新的分子技術、機器學習技術和大量由老年人捐贈的大腦樣本相結合。

雖然之前對阿爾茨海默病患者大腦樣本的研究已經揭示了與該疾病相關的分子，但它們并沒有揭示在導致阿爾茨海默病的一系列長期事件中，這些基因在何處發(fā)揮作用，以及在該過程的每個步驟中涉及哪些細胞。

De Jager 說：“過去的研究都是將整個大腦樣本進行分析，從而失去了所有細胞細節(jié)。我們現在有了工具，可以在更精細的分辨率下觀察大腦，達到單個細胞的水平。當我們將其與大腦捐贈者在去世前的認知狀態(tài)詳細信息相結合時，我們就可以從疾病的最早階段開始重建大腦衰老的軌跡。”

這項新分析需要 400 多個大腦樣本，這些樣本由芝加哥拉什大學（Rush University）的宗教秩序研究（Religious Orders Study）和記憶與衰老項目（Memory & Aging Project）提供。

在每個大腦中，研究人員從受阿爾茨海默病和衰老影響的腦區(qū)收集了數千個細胞。然后，每個細胞都經過一個稱之為單細胞 RNA 測序的過程來讀取細胞的活動以及其哪些基因是活躍的。

隨后，使用 Menon 和 Habib 開發(fā)的算法和機器學習技術對所有 160 萬個細胞的數據進行分析，以識別樣本中存在的細胞類型及其與其他細胞的相互作用。

Menon 說：“這些方法使我們能夠對導致大腦功能改變和認知障礙的潛在分子事件序列獲得新的見解。這之所以能夠實現，還要歸功于團隊足夠幸運地從大量的大腦捐贈者和細胞中獲取了數據。”

衰老與阿爾茨海默病

由于這些大腦來自疾病過程中不同階段的人，因此研究人員得以解決阿爾茨海默病研究中的一個主要挑戰(zhàn)：確定涉及阿爾茨海默病的細胞變化序列，并將這些變化與正常大腦衰老相關的變化區(qū)分開來。

De Jager 說：“我們認為兩種不同類型的小膠質細胞（大腦的免疫細胞）開始了淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的積累過程，這一過程定義了阿爾茨海默病。”

老年人大腦背外側前額葉皮層（DLPFC）的細胞圖譜

然后，在病理積累之后，稱為星形膠質細胞的不同細胞在改變大腦中的電連接性方面發(fā)揮了關鍵作用，從而導致認知障礙。這些細胞相互通信并引入其他類型的細胞，導致人類大腦功能方式的嚴重破壞。

De Jager 說：“這些激動人心的新見解可以為阿爾茨海默病和大腦衰老的創(chuàng)新治療發(fā)展提供指導。”

De Jager 說：“通過了解單個細胞如何促進疾病的不同階段，我們將知道最佳方法，以減少每個個體中致病細胞群落的活動，使腦細胞恢復到健康狀態(tài)。”

創(chuàng)立于1754年的哥倫比亞大學

摘要：

近年來，阿爾茨海默�。ˋD）與多種細胞狀態(tài)有關，但這些狀態(tài)何時以及如何影響AD的發(fā)病仍然不清楚。本研究采用數據驅動的方法重建大腦細胞環(huán)境的動態(tài)變化，并確定了一條導致AD的發(fā)病軌跡，該軌跡與其他與衰老相關的效應不同。首先，本研究基于437名老年人大腦樣本中的165萬個單細胞核RNA測序譜，構建了全面的老年前額葉皮層細胞圖譜，并確定了與AD相關特征相關的特定膠質細胞和神經元亞群。然后，通過因果模型確定了兩個不同的與脂質相關的小膠質細胞亞群：一個驅動β-淀粉樣蛋白病變，另一個介導β-淀粉樣蛋白對tau蛋白病變的影響；以及一個介導tau對認知能力下降影響的星形膠質細胞亞群。為了模擬細胞環(huán)境的動態(tài)變化，本研究設計了BEYOND方法，該方法確定了兩種不同的大腦衰老軌跡，每種軌跡都由某些細胞群落的協(xié)調進行性變化所定義，從而導致（1）AD失智或（2）其他類型的腦衰老。因此，本研究為AD病理生理學提供了新的視角，并為個性化治療的發(fā)展提供了細胞基礎，針對AD或其他類型腦衰老路徑上的不同細胞群落進行治療。

參考文獻

Source：Columbia University Irving Medical Center

A Cellular Community in the Brain Drives Alzheimer’s Disease

Reference：

Green, G.S., Fujita, M., Yang, HS. et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07871-6

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       原文標題 : 阿爾茨海默病是由大腦中細胞群落驅動的