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ADC、GLP-1爆火的當(dāng)下，你很難想象哪家大藥企會沒有布局，而諾華就是這樣一家“非主流”的巨頭。諾華雖然成立于1996年，但卻是由兩家老牌公司汽巴-嘉基和山德士合并而成，這兩家公司最早的歷史可以追溯到1758年。諾華的誕生是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)長期迭代的結(jié)果，或許正是這份歲月沉淀的成熟塑造了諾華獨(dú)立獨(dú)行的發(fā)展路徑。最近五年，諾華始終在做一件事，那就是向純粹創(chuàng)新藥公司轉(zhuǎn)型。其逐步退出消費(fèi)健康以及醫(yī)療器械領(lǐng)域，并在2019年拆分“眼科之王”愛爾康，轉(zhuǎn)讓部分眼科產(chǎn)品商業(yè)化權(quán)益至博士倫，以及剝離仿制藥資產(chǎn)山德士。諾華反內(nèi)卷，值得借鑒。

01諾華的底氣

從諾華的產(chǎn)品銷售收入來看，諾華確實(shí)有不內(nèi)卷的底氣。2023年，銷售額超過20億美元的藥品包括：Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉，60.35億美元）、Cosentyx（司庫奇尤單抗，49.8億美元）、Promacta/Revolade（艾曲泊帕乙醇胺，22.7億美元）、Kesimpta（奧法妥木單抗，21.7億美元）、Kisqali（瑞波西利，20.8億美元）。

圖：諾華2023年產(chǎn)品營收一覽，來源：錦緞研究院

雖然沒有超百億美元的重磅炸彈，但依舊能夠讓諾華在拆分山德士后站穩(wěn)全球收入TOP10藥企位置，2023年實(shí)現(xiàn)全年?duì)I收454.4億美元，同比增長10%；凈利潤85.72億美元，同比上漲62%。其中Entresto功不可沒，在2023年貢獻(xiàn)銷售收入60.35億美元，同比增長30%。今年上半年，Entresto延續(xù)增長態(tài)勢，半年銷售額高達(dá)37.8億美元，同比增長32%。Entresto是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），由已上市高血壓藥物纈沙坦和一種腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲組成，可同時抑制腦啡肽酶和阻斷AT1受體（血管緊張素II1型受體），是近二十年來全球慢性心衰和高血壓治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥物。

2015年，Entresto在美國獲FDA批準(zhǔn)上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰。2017年獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入國內(nèi)市場，商品名“諾欣妥”，2021年新增原發(fā)性高血壓適應(yīng)癥。與聯(lián)合用藥不同，Entresto不是簡單的“沙庫巴曲＋纈沙坦”復(fù)方制劑，而是一種新型單一共晶體，在這個共晶體化合物中，產(chǎn)生了新的藥物分子與協(xié)同作用模式，發(fā)揮出1+1>2的效果，在增強(qiáng)心臟保護(hù)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的同時，抑制RAAS系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，以減少心臟衰竭。臨床數(shù)據(jù)顯示，在心衰領(lǐng)域，與經(jīng)典藥物依那普利相比，Entresto減少了主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡和心衰住院）和心臟性猝死，改善癥狀和生活質(zhì)量，減少eGFR降低；在高血壓領(lǐng)域，具有降壓幅度大、降壓速度快、降壓效果持久等優(yōu)勢，同時還能降低血糖，保護(hù)心、腎、血管等器官。因其突出的臨床表現(xiàn)，以及心衰在臨床上尚無有效的治療藥物，Entresto上市第三年銷售額便突破了10億美元大關(guān)，隨后以超過35%的平均同比增速一路上漲，2023年更是超越Cosentyx成為諾華年銷量第一的產(chǎn)品。

圖：Entresto營收及增速，來源：錦緞研究院

巨大的商業(yè)利益，自然也引來仿制藥企垂涎，爭相成為沙庫巴曲纈沙坦鈉的首仿藥物。諾華在Entresto上市之前，就進(jìn)行了精密的專利布局，其他藥企要想仿制，就要突破諾華的“專利壁壘”。不過，由于Entresto不是新分子，而是組合物，所以諾華的“專利壁壘”并不牢固，自2018年以來，關(guān)于Entresto的專利挑戰(zhàn)就一波接一波。2023年7月份，一家特拉華聯(lián)邦法院就裁定Entresto的組合專利無效。在國內(nèi)，國家知識產(chǎn)權(quán)局也認(rèn)定諾欣妥的專利權(quán)部分無效。

2023年8月，南京一心和醫(yī)藥通過自主創(chuàng)新繞開諾華的晶型專利，成為我國首款沙庫巴曲纈沙坦鈉仿制藥。此后不到半年時間，已有13家企業(yè)的27個批準(zhǔn)文號獲批上市，視同過一致性評價，其中不乏科倫藥業(yè)、倍特藥業(yè)、正大天晴、齊魯制藥、石藥歐意等多家明星藥企。仿制藥極有可能是諾華拳頭產(chǎn)品Entresto的“命門”。

02聚焦核心領(lǐng)域

盡管核心藥物Entresto可能面臨專利懸崖的風(fēng)險，但諾華也并未因此慌了手腳，而是持續(xù)聚焦“源頭創(chuàng)新”的核心優(yōu)勢領(lǐng)域。近五年中，諾華累計研發(fā)投入超過450億美元。產(chǎn)品管線聚焦四大領(lǐng)域（心腦血管、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤），研發(fā)管線中有46個新分子，103項(xiàng)臨床資產(chǎn)。在最核心的心血管領(lǐng)域，諾華選擇用Leqvio接棒Entresto。2019年11月，諾華斥資97億美元收購MDCO公司，獲得了Leqvio（英克司蘭），它是一款治療高血壓的小核酸藥物，有望重塑整個高血壓藥物的傳統(tǒng)格局。2020年12月，Leqvio獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款上市的siRNA PCSK9抑制劑，打開了小核酸藥物用于常見慢病治療的序幕。Leqvio憑借一年只需2次注射的優(yōu)勢，迅速放量增長，2023年全年銷售額3.55億美元，同比增長2.17倍，2024年上半年繼續(xù)增長1.37倍。作為一款強(qiáng)效降脂藥物，Leqvio的市場十分廣闊，未來銷售峰值預(yù)計超過30億美元，同時該藥的專利至少可以保護(hù)到2035年，足以成為未來十幾年諾華的現(xiàn)金牛。此外，諾華心血管在研藥物中，還有一款重磅的在研品種新機(jī)制降脂藥Pelacarsen，以及Atrasentan、Zigakibart、Iptacopan等針對腎病的藥物。諾華的另一大潛力產(chǎn)品則是核藥。2017-2018年，諾華斥資60億美元先后收購了法國創(chuàng)新藥公司AAA和美國生物制藥公司Endocyte，并以此為基礎(chǔ)，將核素藥物作為其四大技術(shù)平臺之一。

2018年，諾華首款RDC藥物L(fēng)utathera獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療SSTR陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，是首款FDA批準(zhǔn)的放射性配體療法。2023年銷售額6.05億美元，同比增長28%2022年3月，諾華另一款重磅RDC核藥Pluvicto獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療去勢抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者（mCRPC）。與Lutathera不同，Pluvicto針對的前列腺癌是男性第二大癌種。2023年，美國新發(fā)病人數(shù)約28.83萬人，存量患者高達(dá)334萬人，市場空間巨大。在產(chǎn)能受限的情況下，上市當(dāng)年P(guān)luvicto銷售額就達(dá)到了2.71億美元，2023年繼續(xù)放量，全年銷售額9.8億美元，增長261%，成為目前為止銷售額最高的放射性治療藥物。Pluvicto 和 Lutathera的成功商業(yè)化，讓諾華繼續(xù)加大在核藥領(lǐng)域的布局。目前已有7個核藥管線，包括2個上市產(chǎn)品和5個處于臨床1期的管線，成為當(dāng)之無愧的核藥“一哥”。

圖：諾華核藥研發(fā)管線，來源：公司公告

在基因與細(xì)胞療法領(lǐng)域，諾華的Kymriah是全球第一款上市的CAR-T產(chǎn)品，于2017年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市；AAV基因治療藥物Zolgensma于2019年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首個SMA一次性基因療法，定價為212.5萬美元，被稱為“史上最貴藥”，2024年上半年銷售額6.44億美元，同比增長6%。此外，諾華還不斷加碼基因與細(xì)胞療法。

2023年，以8750萬美元收購Avrobio用于胱氨酸病的研究性造血干細(xì)胞(HSC)基因治療項(xiàng)目，并斥資11.1億美元從傳奇生物引進(jìn)靶向DLL3的CAR-T療法。2024年1月，與Voyager達(dá)成12億美元的戰(zhàn)略合作，共同推進(jìn)亨廷頓氏�。℉D）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）的潛在基因療法�？v觀諾華2023年的全部布局，其共簽署超15項(xiàng)戰(zhàn)略交易，總金額超過60億美元。自始至終諾華都沒有去盲目內(nèi)卷，而是始終聚焦于自身布局的前沿療法及技術(shù)平臺。

03護(hù)城河怎么挖？

過去幾十年，我國醫(yī)藥行業(yè)從“缺醫(yī)少藥”到成為仿制藥大國，再通過模仿和跟進(jìn)從“無”到“有”發(fā)展創(chuàng)新藥，這其中的進(jìn)步是顯而易見的�，F(xiàn)如今，我們已經(jīng)是在研創(chuàng)新藥數(shù)量全球名列前茅的國家之一。然而，我國創(chuàng)新藥在由“中國首創(chuàng)”向“全球首創(chuàng)”邁進(jìn)的過程中，卻陷入行業(yè)同質(zhì)化競爭的怪圈，如創(chuàng)新藥管線就高度集中于EGFR、VEGF、HER2、PD-1等熱門靶點(diǎn)，“模仿式”創(chuàng)新成為主流。當(dāng)Enhertu大放異彩時，國內(nèi)迅速掀起ADC研發(fā)熱潮，在研ADC項(xiàng)目達(dá)到恐怖的400余個，靶點(diǎn)則大多集中在HER2、TROP2、CLDN18.2、Nectin-4、CD79B，直接導(dǎo)致了未來商業(yè)化階段相同靶點(diǎn)的激烈競爭。同樣在減肥藥物領(lǐng)域，以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的減肥藥在全球市場賺得盆滿缽滿，讓國內(nèi)藥企紛紛垂涎，也紛紛上馬GLP-1項(xiàng)目。截至2023年7月，國內(nèi)已有722項(xiàng)GLP-1R項(xiàng)目正在申報途中。“內(nèi)卷”的結(jié)局是什么，PD-1的前車之鑒就在眼前。目前國內(nèi)獲批上市的PD-1/L1單抗已達(dá)到了15款，但國內(nèi)PD-1市場已經(jīng)過度飽和，頭部產(chǎn)品增速放緩，后續(xù)上市的產(chǎn)品銷量更是不足億元，即使如此，也還有數(shù)十款在研管線。面對嚴(yán)重的同質(zhì)化競爭，醫(yī)保支付能力有限，使得創(chuàng)新價值難以兌現(xiàn)。如何才能破局呢？不去內(nèi)卷，選擇聚焦“源頭創(chuàng)新”的諾華或是中國創(chuàng)新藥企最好的榜樣。

縱觀諾華的發(fā)展歷史，在大部分跨國藥企都在PD-1、GLP-1、ADC等領(lǐng)域卷得熱火朝天時，其始終保持冷靜的頭腦不輕易入局，持續(xù)深耕化學(xué)藥、生物藥等優(yōu)勢方向，加大投入核藥、核酸藥物、基因和細(xì)胞治療等新技術(shù)領(lǐng)域，打造差異化優(yōu)勢。對國內(nèi)藥企而言，打造差異化優(yōu)勢的關(guān)鍵在于“源頭創(chuàng)新”，需要實(shí)現(xiàn)在新靶點(diǎn)、新化合物、新作用機(jī)理方面的創(chuàng)新。這不僅是中國創(chuàng)新藥邁向國際的基礎(chǔ)，也是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量轉(zhuǎn)型的重要必經(jīng)之路。

在生物醫(yī)藥行業(yè)資本的寒冬，國內(nèi)藥企可以通過高校、科研機(jī)構(gòu)、院企之間協(xié)同創(chuàng)新的方式降低研發(fā)風(fēng)險，揚(yáng)長避短，共同實(shí)現(xiàn)源頭創(chuàng)新。此外，需要學(xué)習(xí)諾華在知識產(chǎn)權(quán)方面的布局，通過申請專利、商標(biāo)等知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)手段確保自己的核心技術(shù)和產(chǎn)品具有良好的市場競爭力，讓創(chuàng)新價值得到充分兌現(xiàn)。諾華之所以不內(nèi)卷，核心原因在于其已經(jīng)布局了太多的“源頭創(chuàng)新”項(xiàng)目，這也是這些革新性的項(xiàng)目，幫助諾華建立起一條固若金湯的護(hù)城河。“短平快”或許能夠?yàn)槠髽I(yè)帶來短期利益，但從長遠(yuǎn)發(fā)展看，像諾華這樣專注核心領(lǐng)域，堅(jiān)持源頭創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)商業(yè)價值的同時實(shí)現(xiàn)社會價值，這才是最為關(guān)鍵的。

       原文標(biāo)題 : 諾華“反內(nèi)卷”