前言

抗原處理和呈遞是適應(yīng)性免疫的基石，沒有T細(xì)胞的幫助，B細(xì)胞不能產(chǎn)生高親和力抗體。而CD4+T細(xì)胞通過細(xì)胞表面的抗原特異性受體提供這種幫助，這些受體識(shí)別與肽段結(jié)合的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，從而激活T細(xì)胞，然后T細(xì)胞執(zhí)行效應(yīng)器功能，如細(xì)胞毒性、和產(chǎn)生細(xì)胞因子。同樣，負(fù)責(zé)清除病毒感染的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞也依賴于對(duì)肽-MHC復(fù)合物的識(shí)別來發(fā)揮作用。負(fù)責(zé)抗原呈遞的兩大類糖蛋白包括MHC I類和II類分子，它們分別向CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞呈遞抗原肽。

我們對(duì)于抗原呈遞的理解，很重要的是：它為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供了一種調(diào)查宿主蛋白質(zhì)及其修飾的方法，任何可能表明存在病毒和細(xì)菌等入侵者或?qū)е聬盒阅[瘤突變的變化都可以被檢測(cè)到。而在沒有感染源或癌細(xì)胞的情況下，抗原呈遞為免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)自身耐受提供了參考。先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在功能上相互依存，它們以不同的方式保持對(duì)自我的非反應(yīng)狀態(tài)。先天免疫反應(yīng)使用模式受體識(shí)別微生物成分的簡約解決方案，而適應(yīng)性免疫反應(yīng)的的解決方案則基于對(duì)高度多樣化、軀體生成的抗原特異性受體的嚴(yán)格選擇。因此，抗原呈遞與建立功能正常、自我耐受的T細(xì)胞庫有著不可磨滅的聯(lián)系。

MHC分子的結(jié)構(gòu)

編碼人類主要組織相容性復(fù)合物的基因位于第6號(hào)染色體短臂。1999年，HLA（人類白細(xì)胞抗原，即人類的MHC）基因序列分析工作完成并揭示，它是迄今為止人體中最復(fù)雜、多態(tài)性最豐富的遺傳系統(tǒng)，擁有極大數(shù)量等位基因，賦予種群對(duì)各種病原體顯示最合適免疫應(yīng)答的巨大潛力，以適應(yīng)多變的內(nèi)外環(huán)境。

經(jīng)典的HLA分子包括HLAⅠ類分子（HLA-A、B、C）和HLAⅡ類分子（HLA-DR、DP、DQ），均為糖蛋白。HLAⅠ類分子表達(dá)在絕大多數(shù)有核細(xì)胞表面，但不同的組織和細(xì)胞的表達(dá)水平不同。HLAⅡ類分子表達(dá)范圍較窄，主要分布在單核細(xì)胞/單核巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞、B細(xì)胞以及激活的T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞表面；以上均為結(jié)構(gòu)性表達(dá)。

HLAⅠ類分子是由α重鏈和β2微球蛋白（β2 m）輕鏈組成的異二聚體，屬IgSF。α重鏈由3個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（α1、α2和α3）、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部位組成。α3結(jié)構(gòu)區(qū)與Ig的恒定區(qū)結(jié)構(gòu)同源，是與T細(xì)胞表面CD8分子相結(jié)合的部位。MHC I類分子的結(jié)構(gòu)具有一個(gè)兩段閉合的結(jié)合溝， 它們所提呈的多肽片段（大多由8-11個(gè)氨基酸組成）與溝相匹配而落在溝內(nèi)。

HLAⅡ類分子也是由α鏈和β鏈組成的異二聚體。與Ⅰ類分子輕鏈不同，α鏈和β鏈各自均有2個(gè)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)（α1、α2和β1、β2）。α2/β2結(jié)構(gòu)區(qū)與Ⅰ類分子的α3結(jié)構(gòu)區(qū)相似，能與T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合。與MHC I類分子不同的是，MHC II類分子的結(jié)合溝兩端開放，多肽分子可以伸出溝外，因此結(jié)合于MHC II類分子的多肽比結(jié)合于MHC I類分子的多肽分子更大，約為 13-25 個(gè)氨基酸。

抗原遞呈的關(guān)鍵步驟 

MHC分子對(duì)于表達(dá)它們的細(xì)胞的存活是必不可少的，MHC I類分子主要介導(dǎo)內(nèi)源性抗原的抗原呈遞。內(nèi)源性抗原經(jīng)蛋白酶體裂解產(chǎn)生抗原多肽，然后由TAP轉(zhuǎn)運(yùn)體將多肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，多肽結(jié)合于MHC I類分子結(jié)合溝內(nèi)并被運(yùn)至細(xì)胞表面展示。而MHC II類分子則介導(dǎo)外源性抗原的提呈過程，細(xì)胞外的蛋白質(zhì)被吞噬進(jìn)細(xì)胞內(nèi)并被帶入內(nèi)體，內(nèi)體中的酶將外源性蛋白切割加工成多肽分子，裝載于從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入內(nèi)體的MHC II類分子結(jié)合溝，最后，MHC II類分子與外源性多肽分子形成的復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面展示。蛋白水解的區(qū)室化和MHC分子的不同細(xì)胞內(nèi)分布是抗原加工和呈遞的主要驅(qū)動(dòng)因素，整個(gè)過程可以分為5個(gè)主要的步驟。

步驟1：獲取抗原

參與MHC II限制性呈遞的細(xì)胞通過吞噬和內(nèi)吞作用獲得抗原，具有不同特異性的受體參與了這一過程。這些包括抗原的B細(xì)胞受體（BCR）、甘露糖受體、補(bǔ)體受體、Fc受體和可能的清道夫受體。MHC-I分子主要通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)MHC-I陽性細(xì)胞的蛋白質(zhì)組進(jìn)行采樣，在病毒感染的情況下，病毒蛋白合成進(jìn)入感染細(xì)胞的蛋白質(zhì)組，并作為MHC-I分子的抗原來源。此外，細(xì)胞外的蛋白也可作為MHC-I分子呈遞的肽，被稱為“交叉遞呈”。

步驟2：標(biāo)記抗原，使其蛋白水解成肽

MHC-II分子主要依靠溶酶體蛋白水解將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為適合呈遞的肽。MHC-II呈遞途徑利用物理化學(xué)手段標(biāo)記蛋白質(zhì)進(jìn)行降解，pH值的微妙變化也可能影響蛋白質(zhì)水解的結(jié)果。據(jù)信樹突狀細(xì)胞比巨噬細(xì)胞中的溶酶體酸性低，這一特性可能有利于MHC-II配體的產(chǎn)生。對(duì)于MHC-I分子，那些作為MHC-I配體來源的蛋白質(zhì)被標(biāo)記泛素化，以進(jìn)入泛素-蛋白酶體降解系統(tǒng)。

步驟3：將抗原遞送至MHC分子

由于大部分由MHC-I分子呈遞的肽是在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生的，因此肽需要通過膜運(yùn)輸才能到達(dá)新合成的MHC-I蛋白分子的肽結(jié)合部分，該部分位于ER4的管腔中。轉(zhuǎn)運(yùn)工作由含有ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的異二聚體成員，即TAP1-TAP2將肽運(yùn)輸?shù)紼R的管腔中，并接受大小范圍適合與MHC-I分子結(jié)合的肽。

MHC-II分子對(duì)主要在內(nèi)吞室中產(chǎn)生的肽進(jìn)行采樣，MHC-II分子通過與恒定鏈的結(jié)合到達(dá)內(nèi)吞室，恒定鏈?zhǔn)且环NII型膜蛋白，其胞質(zhì)NH2末端尾部包含分選信息，確保相關(guān)MHC-II分子遞送到內(nèi)溶酶體。MHC-II分子本身對(duì)蛋白質(zhì)水解具有很強(qiáng)的抵抗力。

步驟4：將肽裝載到MHC分子上

將肽加載到MHC分子上需要輔助蛋白的幫助。對(duì)于MHC-I分子，一組被稱為肽負(fù)載復(fù)合物（PLC）的蛋白參與是關(guān)鍵。PLC包括MHC-I分子本身、TAP、tapasin、ERp57和更松散的鈣網(wǎng)蛋白。PLC催化肽負(fù)載到MHC-I分子上，在這個(gè)過程中，tapasin起著關(guān)鍵作用。

對(duì)于MHC-II分子，內(nèi)體酶會(huì)破壞結(jié)合于MHC II類分子上的恒定鏈，只留下那些能真正保護(hù)MHC分子結(jié)合溝的分子片段CLIP，但MHC分子本身卻未受損傷。同時(shí)，一種被稱作HLA-DM的細(xì)胞蛋白也到達(dá)內(nèi)體，結(jié)合于MHC分子上，并將恒定鏈的殘余片段釋放，騰出MHC II類分子結(jié)合溝，容許外源性多肽裝載于其上。

步驟5：MHC分子在細(xì)胞表面的展示

抗原加工和呈遞對(duì)T細(xì)胞發(fā)育和自身免疫性有非常重要的作用。由于蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)是持續(xù)進(jìn)行的，表面MHC-I分子的動(dòng)態(tài)展示驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞庫在胸腺中被測(cè)試，以清除潛在的自我反應(yīng)性T細(xì)胞（陰性選擇），同時(shí)允許T細(xì)胞成熟，與MHC-肽分子有一定程度的反應(yīng)性（陽性選擇）。

給定的T細(xì)胞受體（TCR）可以識(shí)別許多不同的MHC-肽組合，這取決于它們的豐度和它們與TCR的親和力：T細(xì)胞天生具有交叉反應(yīng)性。當(dāng)以前未遇到的肽-MHC復(fù)合物出現(xiàn)在外周時(shí)，如病毒感染細(xì)胞的情況，或者當(dāng)發(fā)生體細(xì)胞突變時(shí)，經(jīng)過自身選擇的T細(xì)胞可能對(duì)這些新出現(xiàn)的肽-MCH復(fù)合物具有足夠的親和力，從而被正確激活。

樹突狀細(xì)胞將大部分新合成的MHC-II分子保留在細(xì)胞內(nèi)，并填充在內(nèi)溶酶體蛋白水解和肽負(fù)載發(fā)生的區(qū)室。當(dāng)樹突狀細(xì)胞被激活時(shí)，這些細(xì)胞內(nèi)MHC-II分子被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面，展示給T細(xì)胞。暴露于IFN-γ等細(xì)胞因子可以通過多種機(jī)制增強(qiáng)MHC-I和MHC-II分子的細(xì)胞表面展示，而IL-10可以抑制MHC-II分子向細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)移。

小結(jié)

MHC在抗原處理和呈遞中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。MHC分子分為兩類：I類和II類，分別向CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞呈遞抗原肽�？乖�呈遞過程涉及多個(gè)步驟，包括抗原獲取、標(biāo)記、蛋白水解、遞送、肽裝載和展示；MHC分子在細(xì)胞表面的展示受到多種因素的影響，如細(xì)胞因子和細(xì)胞類型等。對(duì)MHC分子的結(jié)構(gòu)和功能、抗原呈遞的關(guān)鍵步驟的理解，為我們?cè)谀[瘤和疫苗方面的藥物開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

1.A guide to antigen processing and presentation. Nat Rev Immunol.2022Dec;22(12):751-764.

       原文標(biāo)題 : MHC與抗原處理和遞呈