一項(xiàng)新研究揭示了被稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)化并驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病中神經(jīng)炎癥等有害過(guò)程的。

《醫(yī)學(xué)快訊》

12月6日

克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）基因組中心的研究人員已經(jīng)揭示了被稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞是如何轉(zhuǎn)化并驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病中神經(jīng)炎癥等有害過(guò)程的。這項(xiàng)發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上的研究，還將藥物數(shù)據(jù)庫(kù)與真實(shí)患者數(shù)據(jù)相結(jié)合，以識(shí)別美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)的藥物，這些藥物可能被重新利用，以靶向阿爾茨海默病中與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)不影響健康類(lèi)型的小膠質(zhì)細(xì)胞。

研究于2024年12月6日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：13.0）雜志上

由研究通訊作者程飛雄（Feixiong Cheng）博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員希望，他們通過(guò)整合遺傳、化學(xué)和人類(lèi)健康數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別藥物靶點(diǎn)及相應(yīng)藥物的獨(dú)特方法，能夠激勵(lì)其他科學(xué)家在自己的研究中采取類(lèi)似的方法。

小膠質(zhì)細(xì)胞是專(zhuān)門(mén)在我們的大腦中巡邏的免疫細(xì)胞，它們尋找并對(duì)組織損傷以及細(xì)菌、病毒等外部威脅作出反應(yīng)。不同類(lèi)型的小膠質(zhì)細(xì)胞使用不同的方法來(lái)保護(hù)大腦的安全。有些可能會(huì)引發(fā)神經(jīng)炎癥（即大腦的炎癥）來(lái)對(duì)抗入侵者或啟動(dòng)受損細(xì)胞的修復(fù)過(guò)程。另一些則可能負(fù)責(zé)“吞噬”大腦中的危險(xiǎn)物質(zhì)，并清理?yè)p傷和碎片。然而，在阿爾茨海默病期間，會(huì)形成新型的小膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

 克利夫蘭診所基因組中心主任程博士表示：“一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，小膠質(zhì)細(xì)胞一直被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)。迄今為止，使用廣譜抗炎藥物和‘有害’小膠質(zhì)細(xì)胞阻滯劑來(lái)阻止疾病進(jìn)展的嘗試一直無(wú)效。我們需要選擇性地阻斷有害的小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，同時(shí)保持正常、健康的小膠質(zhì)細(xì)胞完好無(wú)損。”

 程博士表示，挑戰(zhàn)在于，導(dǎo)致這些不同有害小膠質(zhì)細(xì)胞亞型的因素以及其中一些亞型發(fā)揮作用的特定方式目前尚不清楚。

為了開(kāi)發(fā)一種針對(duì)有害小膠質(zhì)細(xì)胞的更特異性藥物，程博士及其實(shí)驗(yàn)室提出了以下問(wèn)題：

在分子層面上，是什么讓有害小膠質(zhì)細(xì)胞與正常、有益的小膠質(zhì)細(xì)胞不同？

哪些藥物能夠特異性地靶向這些差異，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致有害小膠質(zhì)細(xì)胞形成的過(guò)程？

如果他們發(fā)現(xiàn)了多種潛在藥物，哪種最有前景？是否有證據(jù)表明他們發(fā)現(xiàn)的任何藥物對(duì)人類(lèi)有幫助？ 

每個(gè)問(wèn)題都需要不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)來(lái)回答。為了快速高效地整合大量數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算分析，程博士組建了一個(gè)團(tuán)隊(duì)，采用綜合的“基于網(wǎng)絡(luò)”的方法。

 該團(tuán)隊(duì)得到了來(lái)自 IBM、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）、克利夫蘭診所盧沃腦健康中心（Lou Ruvo Center for Brain Health）和內(nèi)華達(dá)大學(xué)拉斯維加斯分校（University of Nevada Las Vegas）的合作者的合作和幫助，以解釋他們的數(shù)據(jù)。

 由第一作者 Jielin Xu 博士領(lǐng)導(dǎo)，該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一種算法來(lái)結(jié)合并分析：

 從 70 多萬(wàn)個(gè)阿爾茨海默病影響下的單個(gè)細(xì)胞中獲得的公開(kāi) RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)集，通過(guò)確定不同亞型中哪些基因被“打開(kāi)”或“關(guān)閉”，從而識(shí)別有害小膠質(zhì)細(xì)胞的獨(dú)特特征，這些特征被稱(chēng)為分子“驅(qū)動(dòng)因素”。

 來(lái)自 18 個(gè)公開(kāi)數(shù)據(jù)集的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，以預(yù)測(cè)有害小膠質(zhì)細(xì)胞特有的基因如何影響細(xì)胞過(guò)程。

 化學(xué)和藥物數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定是否有任何美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物可以阻斷疾病特異性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而治療由疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞基因活性引起的有害過(guò)程。

 來(lái)自數(shù)百萬(wàn)參保個(gè)體的真實(shí)世界患者數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定是否有任何藥物與阿爾茨海默病診斷率降低相關(guān)。

展示了基于網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)流程，用于阿爾茨海默�。ˋD）中單個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞靶點(diǎn)的識(shí)別和藥物再利用

“我們的研究提供了一個(gè)強(qiáng)大的深度生成模型，可以從多種阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn)中識(shí)別出可重新利用的藥物，但總體方法也可以廣泛應(yīng)用于其他疾病，”程博士說(shuō)。

 該團(tuán)隊(duì)基于網(wǎng)絡(luò)的分析確定了三種獨(dú)特的有害小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，這些亞型促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。每種亞型都有其獨(dú)特的遺傳特征，這些特征驅(qū)動(dòng)了支持阿爾茨海默病的獨(dú)特行為。例如，一種小膠質(zhì)細(xì)胞亞型會(huì)引起有害的神經(jīng)炎癥，而另一種則支持大腦中導(dǎo)致阿爾茨海默病的蛋白質(zhì)（如tau蛋白）的積累。

 每種亞型也有獨(dú)特的遺傳特征，導(dǎo)致其從有益變?yōu)橛泻�。�?duì)不同有害小膠質(zhì)細(xì)胞亞型及其遺傳特征的進(jìn)一步研究有可能揭示更多的藥物靶點(diǎn)，并推動(dòng)阿爾茨海默病的治療進(jìn)展。

 分析還顯示，市場(chǎng)上已有美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物旨在阻斷許多這種有害轉(zhuǎn)變。Xu 博士表示，將 FDA 批準(zhǔn)的藥物重新用于治療阿爾茨海默病比從頭設(shè)計(jì)藥物更安全、更快。

 該團(tuán)隊(duì)的算法還顯示，服用一種可能重新利用的藥物（一種非甾體抗炎藥，稱(chēng)為酮咯酸，用于治療輕至中度疼痛）的患者被診斷為阿爾茨海默病的幾率低于未服用該藥物的患者。

 該團(tuán)隊(duì)在來(lái)自阿爾茨海默病患者的小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)皿實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了他們的計(jì)算預(yù)測(cè)，實(shí)驗(yàn)表明酮咯酸（Ketorolac）阻斷了稱(chēng)為 I 型干擾素（IFN）信號(hào)傳導(dǎo)的免疫過(guò)程。下一步是設(shè)計(jì)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，以評(píng)估酮咯酸對(duì)阿爾茨海默病的影響。

 程博士補(bǔ)充說(shuō)，盡管他的團(tuán)隊(duì)的分析主要關(guān)注阿爾茨海默病，但他們的總體發(fā)現(xiàn)在許多其他神經(jīng)退行性疾病和與年齡相關(guān)的復(fù)雜疾病中具有廣泛的影響。

 “在過(guò)去，這些發(fā)現(xiàn)中的每一項(xiàng)都需要通過(guò)各自廣泛的研究項(xiàng)目來(lái)得出，”程博士說(shuō)，“我們先進(jìn)的計(jì)算技術(shù)使我們能夠通過(guò)一項(xiàng)研究做出基于生物學(xué)、化學(xué)和患者的發(fā)現(xiàn)。我們相信，這種人工智能（AI）輔助的基于網(wǎng)絡(luò)的分析代表了生物醫(yī)學(xué)研究的未來(lái)。”

創(chuàng)立于1921年的克利夫蘭診所

參考文獻(xiàn)

Source：Cleveland Clinic

Network-based analyses uncover how neuroinflammation-causing microglia in Alzheimer's disease form

Reference：

Xu J, Song W, Xu Z, et al. Single-microglia transcriptomic transition network-based prediction and real-world patient data validation identifies ketorolac as a repurposable drug for Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2024; 1-24. https://doi.org/10.1002/alz.14373

關(guān)愛(ài)父母 關(guān)注阿爾茨海默病

       原文標(biāo)題 : 基于網(wǎng)絡(luò)的分析揭示了阿爾茨海默病中引發(fā)神經(jīng)炎癥的小膠質(zhì)細(xì)胞的形成機(jī)制