前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是癌癥免疫治療研究的一個(gè)重要里程碑。PD－1／PD－L1和CTLA－4抑制劑已成功獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，用于多種癌癥類型的治療。然而，依然有一些原發(fā)性或適應(yīng)性耐藥患者可能無法從腫瘤免疫治療的整體治療潛力中獲益。因此，探索新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的可用性變得越來越重要。

一種新興的共抑制受體CD112R（PVRIG）常見于自然殺傷細(xì)胞（NK）和T細(xì)胞上表達(dá)。它與配體（CD112或PVRL2／nectin－2）結(jié)合，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)強(qiáng)度。因此，CD112R被認(rèn)為是一種新型的免疫檢查點(diǎn)，在腫瘤免疫治療中具有很高的潛力。CD112的高水平表達(dá)與大多數(shù)癌癥患者的腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)。目前，CD112R的抑制劑已經(jīng)在癌癥患者的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，CD112R可能是一個(gè)非常有前景的靶點(diǎn)。

CD112R的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

CD112R是屬于脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）家族的共抑制受體，最初被稱為PVR相關(guān)Ig結(jié)構(gòu)域（PVRIG）。在人類，CD112R為一個(gè)36kD的單次跨膜蛋白，包含一個(gè)跨膜區(qū)、一個(gè)長的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白可變樣（IgV）結(jié)構(gòu)域。

在正常人外周血細(xì)胞中，CD112R基因在NK和T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，但在單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞（DC）、中性粒細(xì)胞（CD66b＋）、單核細(xì)胞（CD14＋）和B細(xì)胞（CD19＋）中不表達(dá)。大多數(shù)表達(dá)CD112R的T細(xì)胞是CD8＋T細(xì)胞，主要是效應(yīng)／記憶細(xì)胞。值得注意的是，CD8＋和CD4＋T細(xì)胞的激活會(huì)進(jìn)一步上調(diào)了CD112R的表達(dá)。

CD112R表達(dá)發(fā)生在各種類型實(shí)體瘤的NK細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和CD4＋T細(xì)胞中。高水平表達(dá)常出現(xiàn)在腎臟、卵巢、肺、前列腺和子宮內(nèi)膜的腫瘤中。同樣，CD112R在急性髓系白血病的T細(xì)胞和NK細(xì)胞中表達(dá)。

此外，CD112R表達(dá)與CD8＋和CD4＋TIL上的PD－1和TIGIT表達(dá)同時(shí)出現(xiàn)，這與耗竭的T細(xì)胞表型顯著相關(guān)。此外，CD112R的表達(dá)也與NK細(xì)胞上的耗竭標(biāo)記物的表達(dá)相伴，包括CD96、TIGIT、Tim－3和PD－1。

CD112的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

CD112也稱為連接蛋白－2或PVR相關(guān)蛋白2（PVRL2），是連接蛋白家族的成員，與腫瘤血管生成、生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)。CD112包括一個(gè)具有三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域（兩個(gè)IgC和一個(gè)遠(yuǎn)端IgV結(jié)構(gòu)域）的胞外區(qū)域、一個(gè)細(xì)胞質(zhì)尾部和一個(gè)跨膜區(qū)域。細(xì)胞質(zhì)尾部有一個(gè)保守的afadin結(jié)合基序（Glu／Ala－X－Tyr－Val），可以與PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而幫助連接蛋白連接到F－肌動(dòng)蛋白。

研究表明，CD112主要定位于上皮細(xì)胞的粘附連接處，并在各種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和成纖維細(xì)胞。此外，CD112也出現(xiàn)在癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中，如單核細(xì)胞和DC細(xì)胞。

CD112／CD155共抑制網(wǎng)絡(luò)

在共抑制途徑中，PVR和PVR樣家族的成員，包括CD112R、TIGIT、CD96、CD155、CD226和CD112，形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。

網(wǎng)絡(luò)中的配體可以通過與不同受體結(jié)合來調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的活性，CD155可以與CD226、TIGIT和CD96相互作用，而CD112與CD226、TIGIT和CD112R相互作用。而它們之間的親和力也截然不同。

不同的抑制性和共刺激性檢查點(diǎn)受體可以相互調(diào)節(jié)。當(dāng)CD8＋T細(xì)胞被特異性抗原激活時(shí)，觀察到CD112R與TIGIT的共表達(dá)。CD112R阻斷可導(dǎo)致TIGIT的誘導(dǎo)表達(dá)，而阻斷TIGIT或PD－1后，未觀察到CD112R表達(dá)的變化。由于CD226和CD112R在CD112上有相同的結(jié)合位點(diǎn)，CD226與抑制性免疫檢查點(diǎn)CD112R競爭結(jié)合CD112，以促進(jìn)T細(xì)胞活化。因此，CD112R可顯著抑制T細(xì)胞中CD112–CD226的相互作用。

在各種癌癥中，TIGIT的表達(dá)與TIL上PD－1的表達(dá)同時(shí)顯著增加。與健康人相比，癌癥患者的TIGIT水平更高，CD226水平更低。一些抑制性受體，包括TIGIT、Tim－3、PD－1和LAG－3，與野生型小鼠的CD8＋T細(xì)胞相比，在CD112R?／?的小鼠浸潤C(jī)D8＋T細(xì)胞上高表達(dá)。因此，CD112R與其他免疫受體及其相關(guān)配體之間的競爭或協(xié)同調(diào)節(jié)控制腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤和激活。

CD112R／CD112軸在腫瘤治療中的作用

在人類中，CD112R的表達(dá)發(fā)生在多種腫瘤的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上。已知CD112R／CD112軸阻礙T細(xì)胞的免疫功能。與癌癥免疫治療中眾所周知的PD－1／PD－L1通路一樣，新型的CD112R／CD112通路可能很快在腫瘤免疫治療方面發(fā)揮作用。

CD112R－CD112通路在調(diào)節(jié)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的過程中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤和結(jié)腸癌的CD112R缺陷小鼠模型中，腫瘤生長停止，腫瘤免疫細(xì)胞浸潤增加，尤其是CD8＋T細(xì)胞。此外，在結(jié)腸癌模型中，發(fā)現(xiàn)抗CD112R阻斷抗體單獨(dú)或與PD－L1抑制劑聯(lián)合使用可改善抗腫瘤效果并抑制難治性腫瘤進(jìn)展。

此外，阻斷CD112R有助于NK細(xì)胞的抗腫瘤功效并抑制腫瘤生長。在體外，CD112R或TIGIT阻斷劑可增加與乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)的IFN－γ＋NK細(xì)胞的數(shù)量。CD112R和TIGIT單克隆抗體聯(lián)合使用可誘導(dǎo)IFN－γ＋NK細(xì)胞的額外增加，并提高NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。CD112R阻斷能有效抑制腫瘤生長并延長荷瘤小鼠的生存期，這與腫瘤浸潤NK細(xì)胞的頻率和細(xì)胞毒性潛能的增強(qiáng)有關(guān)。

COM701是一種針對(duì)PVRIG的“first－in－class”的單克隆抗體，正在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體惡性腫瘤患者中進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)（NCT03667716）。近期結(jié)果顯示，28例患者（16例單藥治療，12例與nivolumab聯(lián)合治療）的疾病控制率（DCR）為57％（16／28），沒有CRs。在接受治療超過15周的原發(fā)性腹膜癌患者中，單藥治療組有1例確診PR。在聯(lián)合治療組中，另有1名患者獲得了未經(jīng)證實(shí)的PR，治療超過34周。沒有DLT報(bào)告，最常見的不良事件是1級(jí)和2級(jí)疲勞、皮疹、水腫和惡心。初步結(jié)果表明，這種療法具有潛在益且沒有明顯的副作用。它不僅可以作為一種輔助治療，還可以成為一種可行的替代性單獨(dú)治療。

小結(jié)

已有的數(shù)據(jù)表明，CD112R－CD112軸在調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤殺傷能力方面具有重要的作用。靶向CD112R／CD112軸在癌癥免疫治療中表現(xiàn)出極具前景的應(yīng)用。臨床結(jié)果表明，CD112R阻斷劑不僅可以作為一種輔助治療，還可能成為一種可行的替代性單獨(dú)治療。隨著對(duì)CD112R／CD112介導(dǎo)的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)研究的深入，將有助于針對(duì)癌癥患者進(jìn)行CD112R阻斷劑的優(yōu)化組合策略設(shè)計(jì)，為更多的癌癥患者帶來益處。

參考文獻(xiàn)：

1．The CD112R／CD112 axis： a breakthrough in cancer immunotherapy． JExp Clin Cancer Res． 2021； 40： 285．

2． Hitting the complexity of the TIGIT－CD96－CD112R－CD226 axis fornext－generation cancer immunotherapy． BMB Rep． 2021 Jan 31； 54（1）： 2–11．

       原文標(biāo)題 : 帶你認(rèn)識(shí)免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)：CD112R