帶你了解新生兒Fc受體(FcRn)
前言
IgG是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要成分,也是最普遍的抗體類別,具有獨特的特征。與其他免疫球蛋白相比,IgG具有高循環(huán)水平、長半衰期和從母親轉(zhuǎn)移到后代的能力而增強,這和與新生兒Fc受體(FcRn)的相互作用密切相關(guān)。
FcRn以pH依賴的方式結(jié)合IgG的Fc部分,并保護它們免受細胞內(nèi)降解。它還允許它們在極化細胞之間運輸,極化細胞將組織分隔開,如內(nèi)皮細胞和上皮細胞。此外,當(dāng)與抗原結(jié)合的IgG形成IgG免疫復(fù)合物時,F(xiàn)cRn的功能增強了細胞免疫反應(yīng)。除了IgG的保護作用外,IgG自身抗體與許多病理狀況有關(guān)。因此,F(xiàn)cRn阻斷是一種新的、有效的策略,可降低致病性IgG自身抗體的循環(huán)水平,并減少IgG介導(dǎo)的疾病。
FcRn的結(jié)構(gòu)
在人類中,F(xiàn)cRn重鏈由位于染色體19q13.35上的Fcγ受體和FCGRT基因編碼。該基因包含七個外顯子和六個內(nèi)含子,其中外顯子2-5編碼信號肽和胞外α1-α2-α3結(jié)構(gòu)域,外顯子6編碼跨膜結(jié)構(gòu)域,而外顯子7編碼細胞質(zhì)尾部。
FCGRT同源基因存在于大多數(shù)哺乳動物中,編碼的蛋白質(zhì)顯示出與人類受體的高度保守性。FcRn的α1-α2-α3結(jié)構(gòu)域與MHCI類分子具有高度的結(jié)構(gòu)同源性,并與β2-微球蛋白(β2m)非共價結(jié)合,形成異二聚體。
FcRn的細胞分布和表達
在新生兒階段以后,F(xiàn)cRn在成年人中也有表達,廣泛存在于人體組織中,包括上皮細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞、角質(zhì)細胞以及各種造血細胞類型。在免疫細胞中,F(xiàn)cRn在髓系細胞中的表達尤其高,如單核細胞、組織駐留巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)和中性粒細胞;在淋巴細胞中,B細胞中存在低水平的FcRn,但在T細胞或自然殺傷(NK)細胞中未檢測到FcRn。
FcRn的表達受細胞因子或感染性刺激等因素的調(diào)節(jié),在FCGRT中發(fā)現(xiàn)了許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。在體外,通過腫瘤壞死因子(TNF)刺激腸上皮細胞系、人原代單核細胞和THP-1單核細胞系,F(xiàn)cRn表達迅速增加,并依賴于NF-κB與FCGRT內(nèi)含子的結(jié)合。Toll樣受體激動劑脂多糖和CpG寡脫氧核苷酸也增加THP-1細胞中FcRn的表達。
FcRn與配體的相互作用
IgG Fc的FcRn結(jié)合發(fā)生在CH3和CH2結(jié)構(gòu)域界面,這種結(jié)合涉及Fc殘基I253、T254、H310、H433和H435,它們介導(dǎo)人FcRn上與E115和D130的各種氫鍵和鹽橋相互作用。
組氨酸上咪唑側(cè)鏈的存在提供了一個pH依賴性開關(guān),由此在pH 5-6時,基團帶正電荷,允許FcRn–IgG相互作用;而在pH 7.4時,它是中性的,并且失去了相互作用。因此,IgG Fc工程允許開發(fā)在酸性或中性pH下與FcRn具有不同親和力的IgG變體,以增強FcRn結(jié)合,從而延長IgG半衰期或迫使IgG抗體降解。此外,F(xiàn)cRn也以pH依賴的方式與白蛋白結(jié)合。
FcRn的生理功能
pH依賴性配體結(jié)合對FcRn的被動和主動免疫功能至關(guān)重要。被動功能包括循環(huán)和轉(zhuǎn)運,這允許FcRn從細胞內(nèi)降解中挽救單體IgG,并將其運輸?shù)郊毎;主動功能涉及母體IgG和OVA免疫復(fù)合物(IgG-IC)結(jié)合并增強先天性和適應(yīng)性免疫。
FcRn作為循環(huán)受體
與其他抗體同種型相比,IgG的半衰期非常長。在小鼠中,F(xiàn)cRn敲除導(dǎo)致血清IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3水平顯著降低。野生型小鼠中IgG1的半衰期為9天,而FcRn缺陷小鼠的半衰期僅為約1.4天。在人類中,血清IgG的半衰期同樣最長,為20-23天。FcRn通過在早期內(nèi)體的酸性pH下結(jié)合到Fc區(qū)域,并通過在細胞表面的胞吐作用在中性pH下釋放IgG,來回收挽救IgG。
另一方面,當(dāng)FcRn缺失時,大型多聚體IgG-IC不能有效回收,但降解速度更快。多聚IgG IC結(jié)合細胞表面(中性pH)上的IgG的Fc受體(FcγRs),在那里它們通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被吸收到內(nèi)體中,允許在酸性pH下與FcRn和FcγR共同結(jié)合。多聚IgG-ICs主要被運送到FcRn+LAMP1+溶酶體,這可能對FcRn的抗原呈遞功能很重要。
FcRn作為轉(zhuǎn)運受體
除了其循環(huán)功能外,F(xiàn)cRn在維持IgG的組織分布方面也發(fā)揮著重要作用。在新生嚙齒類動物中進行的研究表明,它們通過FcRn在腸道上皮細胞的轉(zhuǎn)運,從攝入的母乳中被動獲取IgG。此外,還能夠通過FcRn在腸上皮細胞和其他位置的固有層和腸腔之間雙向轉(zhuǎn)移IgG。
主動免疫功能
FcRn和FcγRs在髓系細胞的細胞表面和細胞內(nèi)高水平表達,其直接參與對IgG-IC的先天免疫反應(yīng)。例如,IgG-IC促進先天免疫細胞產(chǎn)生促炎細胞因子的能力涉及FcRn。IgG-IC在中性pH條件下結(jié)合細胞表面的FcγRs受體,當(dāng)IgG-IC被吸收到內(nèi)體中時,它們在微酸性pH下與FcRn結(jié)合。作為對IgG-IC的反應(yīng),F(xiàn)cRm積極誘導(dǎo)中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生促炎細胞因子IL-12、IL-23、TNF和IL-6。
此外,F(xiàn)cRn還促進中性粒細胞中IgG介導(dǎo)的吞噬作用。最后,一旦IgG-IC被表達FcγR的細胞吸收,F(xiàn)cRn還增強了樹突狀細胞和巨噬細胞對CD4+T細胞的抗原呈遞,以及樹突狀細胞對CD8+T細胞抗原的交叉呈遞。FcRn在這些抗原呈遞途徑中的積極參與導(dǎo)致相互作用的免疫細胞極大地增強了T細胞的活化、擴增和IL-2、IFN-γ的產(chǎn)生,這可能會進一步放大免疫應(yīng)答。
FcRn的病理生理功能
FcRn–IgG的相互作用提供了對大多數(shù)傳染病的必要保護,并可能參與抗腫瘤反應(yīng),但FcRn與致病性和自身反應(yīng)性IgG的相互作用也可能促進自身免疫性疾病。
IgG介導(dǎo)的自身免疫性疾病是一類廣泛的臨床疾病,可分為兩類:第一類包括自身抗體的特異性已被明確識別并直接參與疾病發(fā)病機制的疾病,如重癥肌無力(MG)和天皰瘡相關(guān)疾病。第二類包括復(fù)雜的自身免疫性疾病,如炎癥性腸。↖BD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和多發(fā)性硬化癥(MS),其中IgG抗體參與更廣泛的免疫途徑。
自身抗體介導(dǎo)的皮膚疾病,如獲得性大皰性表皮松解癥(EBA)、大皰性類天皰瘡和天皰瘡,涉及FcRn。FcRn缺陷小鼠在VII型膠原免疫或被動抗體轉(zhuǎn)移EBA模型中免于起泡,并且這些小鼠具有較低水平的VII型膠原特異性抗體。出現(xiàn)EBA的小鼠可以用FcRn阻斷劑成功治療,從而減少皮膚中循環(huán)的致病性抗VII型膠原IgG沉積。此外,自身免疫性血液病,如免疫性血小板減少性紫癜(ITP),也可通過FcRn阻斷治療改善。FcRn也參與了IBD的發(fā)病機制,因為針對共生微生物和潛在自身抗體的IgGs可導(dǎo)致該疾病。在野生型小鼠的結(jié)腸炎模型中比在FCGRT?/?小鼠中更嚴重,具有更大的臨床病理損害。
總之,這些研究清楚地確立了FcRn在自身免疫性疾病發(fā)病機制中的作用。FcRn參與這些疾病可能發(fā)生在多個層面,包括其半衰期延長、IgG或IgG-IC在組織中的傳遞、免疫效應(yīng)器功能的調(diào)節(jié)及其與經(jīng)典FcγRs的關(guān)系。此外,F(xiàn)cRn也可能通過在組織損傷部位特定細胞類型中的表達介導(dǎo)其疾病相關(guān)效應(yīng)。
靶向FcRn的藥物治療
阻斷FcRn通路的藥物包括靶向FcRn單克隆抗體藥物和體外重組的Fc片段蛋白,相關(guān)領(lǐng)域的藥物產(chǎn)品包括:Fc重組蛋白藥物Efgartigimod 以及單抗 Rozanolixizumab、M281和 SYNT001等。
Efgartigimod
Efgartigimod是荷蘭生物技術(shù)公司Argenx開發(fā)的產(chǎn)品,是人源IgG1的Fc結(jié)構(gòu)的體外重組蛋白片段。該產(chǎn)品利用Argenx的專有的點突變技術(shù)分別在5個位點對Fc片段的序列進行了突變,突變后的Fc蛋白和FcRn的結(jié)合力在中性和酸性的條件下得到了顯著增強。該產(chǎn)品擬用的適應(yīng)癥包括:重癥肌無力、天皰瘡、免疫性血小板減少癥以及慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)疾病(CIDP)。
2020年5月底Argenx公司宣布,Efgartigimod在治療抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性全身性重癥肌無力(gMG)患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中,達到了主要研究終點。2021年12月,Efgartigimod作為全球首款FcRn拮抗劑獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準。2021年1月再鼎醫(yī)藥與Argenx達成獨家授權(quán)合作,負責(zé)Efgartigimod在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化工作。
Nipocalimab(M281)
M281是美國生物醫(yī)藥公司Momenta的核心產(chǎn)品管線。其分子本質(zhì)是去糖基化的全人源IgG1抗體,靶向FcRn,去掉了抗體的Fc功能。Nipocalimab在預(yù)防胎兒和新生兒溶血性疾病方面獲得了孤兒藥認定和罕見兒科疾病認定。目前已經(jīng)處于臨床 III 期研究階段。2020年 8 月,強生宣布以 65 億美元收購Momenta,從而將該產(chǎn)品納入到旗下。
Rozanolixizumab(UCB-7665)
Rozanolixizumab是來自布魯塞爾生物技術(shù)公司UCB Biopharma的一種皮下給藥的人源化IgG4抗體,能特異性結(jié)合人FcRn,阻斷FcRn與IgG的相互作用,抑制循環(huán)中的IgG,誘導(dǎo)致病性IgG自身抗體的清除。II 期臨床研究顯示,其總IgG和抗-AChR抗體滴度平均降低68%,目前正處于 III 期研究中。
Batoclimab(RVT1401)
Batoclimab是來自和鉑醫(yī)藥的一種完整的人源單克隆抗體,與FcRn結(jié)合,阻斷FcRn-IgG相互作用以加速自身抗體的降解,治療各種致病性IgG介導(dǎo)的自身免疫疾病。該產(chǎn)品曾在中國被納入突破性治療品種,目前正在開展多種適應(yīng)癥的臨床研究。
Orilanolimab(SYNT001)
SYNT001是一種人源化的IgG4抗體,靶向FcRn,適應(yīng)癥為溫?zé)狍w型自身免疫性溶血性貧血(WAIHA)、尋常型天皰瘡(PV)或天皰瘡(PF)。
小結(jié)
過去30多年的研究使我們對FcRn在包括結(jié)構(gòu)、組織細胞分布以及生理和病理學(xué)功能有了深刻的了解。對這些研究成果的臨床轉(zhuǎn)化包括治療性抗體和Fc融合蛋白的工程化、工程白蛋白分子作為載體蛋白的開發(fā)以及FcRn阻斷劑的成功開發(fā)。相信,隨著科學(xué)界和工業(yè)界對FcRn生物學(xué)的進一步理解和這些現(xiàn)有方法的使用,該領(lǐng)域可能會出現(xiàn)更多的治療機會。
參考文獻:
1.Thetherapeutic age of the neonatal Fc receptor. Nat Rev Immunol.2023 Feb1;1-18.
2. Next-generationFc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoimmun Rev.2019Oct;18(10):102366
原文標題 : 帶你了解新生兒Fc受體(FcRn)
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