前言

趨化因子是一類細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白，由于它們能夠誘導(dǎo)附近應(yīng)答細(xì)胞的定向趨化，因此被稱為趨化細(xì)胞因子。趨化因子和趨化因子受體現(xiàn)已被證明影響許多細(xì)胞功能，包括生存、粘附、侵襲和增殖，并調(diào)節(jié)趨化因子水平，大多數(shù)惡性腫瘤表達(dá)一種或多種趨化因子受體。

趨化因子受體的CXC亞群CXCR3主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的表面，并通過與靶細(xì)胞膜上的特定受體結(jié)合以誘導(dǎo)靶向遷移和免疫應(yīng)答，在感染、自身免疫疾病和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。CXCR3及其配體CXCL9、CXCL10和CXCL11與許多腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān)。隨著其作用機(jī)制的闡明，CXCR3有望成為評(píng)估腫瘤患者預(yù)后的新指標(biāo)和臨床腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。

CXCR3及其配體的組成和作用

趨化因子受體CXCR3由三種IFN-γ誘導(dǎo)配體CXCL9、CXCL10和CXCL11激活誘導(dǎo)。它是一種七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，編碼368個(gè)氨基酸。根據(jù)受體氨基末端的組成，CXCR3可分為三種剪接變體：CXCR3-A、CXCR3-B和截短變體CXCR3-alt。CXCR3-A和CXCR3-B的配體是CXCL9、CXCL10和CXCL11，而CXCR3-alt僅與CXCL11結(jié)合。

其中，CXCR3-A和CXCR3-B是研究最多的兩種異構(gòu)體。CXCR3-A主要在活化的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞中表達(dá)，CXCR3-B主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，而對(duì)CXCR3-alt的研究相對(duì)較少，目前認(rèn)為其主要與干擾素誘導(dǎo)的T細(xì)胞α趨化劑（I-TAC）聯(lián)合發(fā)揮生物學(xué)作用。

對(duì)于CXCR3及其配體的研究，近年來，許多研究證實(shí)了CXCR3和配體在體內(nèi)的表達(dá)與腫瘤免疫、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。趨化因子不僅協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的遷移，而且在免疫細(xì)胞的成熟和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。

CXCR3在將效應(yīng)T細(xì)胞遷移到炎癥和腫瘤部位中起著關(guān)鍵作用。CXCR3活化優(yōu)先導(dǎo)致在Th1型CD4+T淋巴細(xì)胞、效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的高表達(dá)。CXCR3及其配體分布在不同的身體組織中，其表達(dá)可以調(diào)節(jié)不同免疫細(xì)胞的定向遷移。它還可以顯著減少內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制血管生成。

CXC趨化因子根據(jù)谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（ELR）基序的存在與否分為兩種形式：具有ELR基序的趨化因子促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移和血管生成，而不具有ELR的趨化素促進(jìn)淋巴細(xì)胞遷移并抑制血管生成。CXCL9、10和11是ELR陰性CXC趨化因子，可通過抑制血管生成從而抑制腫瘤生長。然而，也有人認(rèn)為它促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，可能是因?yàn)榕潴w對(duì)不同的CXCR3變體發(fā)揮不同的作用。CXCL9、10和11主要調(diào)節(jié)CXCR3途徑中的免疫細(xì)胞激活、分化和遷移，并通過招募免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。在免疫功能方面，CXCL9和CXCL10可以增強(qiáng)Th1細(xì)胞的效應(yīng)器功能；然而，CXCL11與CXCR3受體上的不同位點(diǎn)結(jié)合，可以介導(dǎo)相反的效應(yīng)器功能，促進(jìn)分化的調(diào)節(jié)T細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而抑制效應(yīng)器T細(xì)胞的功能。

CXCL9、10、11/CXCR3通路在癌癥中的作用及機(jī)制

CXCL9、10和11主要由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌。CXCL9、10和11以及CXCR3途徑具有兩種作用模式：免疫激活的分泌信號(hào)和腫瘤細(xì)胞衍生的增殖性轉(zhuǎn)移信號(hào)。

CXCR3已在許多惡性細(xì)胞系中檢測(cè)到，并且CXCR3在黑色素瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌中的高表達(dá)與更惡性和侵襲性腫瘤相關(guān)。相反，在腎細(xì)胞癌和慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）中，CXCR3的低表達(dá)意味著患者的生存時(shí)間更短。聯(lián)合研究表明，CXCR3及其配體在腫瘤的生物學(xué)行為中具有雙向調(diào)節(jié)作用。一方面，CXCR3及其配體可以通過激活免疫效應(yīng)細(xì)胞來抑制腫瘤生長；另一方面，CXCR3在某些腫瘤中顯示出促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。

TME中的CXCL9、10、11/CXCR3信號(hào)通路主要促進(jìn)CXCR3激活的免疫細(xì)胞向腫瘤部位的趨化運(yùn)動(dòng)，以獲得抗腫瘤免疫。CXCL9和CXCL10是許多免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，通過與CXCR3結(jié)合并誘導(dǎo)其進(jìn)入炎癥部位來激活NK和Th1細(xì)胞。

在腫瘤細(xì)胞衍生信號(hào)傳導(dǎo)中，腫瘤衍生配體主要通過CXCR3-A使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，腫瘤衍生趨化因子促進(jìn)Th2細(xì)胞、Tregs和髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）的募集，產(chǎn)生促腫瘤效應(yīng)。在肝細(xì)胞癌研究中，CXCL9與CXCR3結(jié)合，并激活rhCXCL9誘導(dǎo)的p-ERK1/2-MMP2/MMP9通路，增強(qiáng)CD133+肝細(xì)胞癌的遷移和侵襲。此外，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清中CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)水平顯著升高。這三種趨化因子通過激活生存蛋白、β鏈蛋白、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）在乳腺癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

CXCL9、10、11/CXCR3通路和PD-1/PD-L1之間的關(guān)系是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，將該通路與其他免疫療法相結(jié)合，通過多種機(jī)制增強(qiáng)對(duì)腫瘤進(jìn)展的抑制，可以提高腫瘤免疫治療的療效。

CXCR3及其配體在癌癥治療中的應(yīng)用

目前，CXCR3的免疫治療主要包括拮抗劑和激動(dòng)劑，其中抑制劑包括AMG487和TAK-779，激動(dòng)劑包括PS372424。CXCR3在影響腫瘤進(jìn)展和微環(huán)境方面發(fā)揮著雙重作用，當(dāng)免疫療法用于不同的腫瘤時(shí)，其效果有所不同。

在臨床前研究中，CXCR3的小分子拮抗劑AMG487在小鼠乳腺癌模型中可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，AMG487對(duì)CXCR3的拮抗作用抑制了小鼠骨肉瘤模型和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌模型中的肺轉(zhuǎn)移。針對(duì)配體CXCL9和CXCL10的中和抗體也產(chǎn)生了類似的保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)AMG487通過顯著下調(diào)炎性B淋巴細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮抗關(guān)節(jié)炎作用。這表明AMG487可能作為炎癥和自身免疫性疾病的新型藥物。

另一種針對(duì)CXCR3、CCR5和CCR2b的拮抗劑TAK-779已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中進(jìn)行了研究。此外，TAK-779在小鼠胰腺癌模型中選擇性靶向CCR5/CCL5信號(hào)可能代表癌癥治療的新免疫調(diào)節(jié)策略。

目前，CXCR3激動(dòng)劑（PS372424）主要處于臨床前研究中。用PS372424治療可防止活化的人類T細(xì)胞向充滿活性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的趨化因子或滑液的小鼠氣囊的炎癥遷移。需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)這些激動(dòng)劑的應(yīng)用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)CXCL9，10，11-CXCR3通路和PD-1/PD-L1之間的關(guān)系是結(jié)直腸癌免疫治療研究中的一個(gè)重要研究領(lǐng)域，將該通路與其他免疫療法相結(jié)合，通過多種機(jī)制增強(qiáng)對(duì)腫瘤發(fā)展的抑制作用，提高了腫瘤免疫治療的療效。在抗PD-1治療的小鼠中，CXCR3及其配體在產(chǎn)生CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)中至關(guān)重要，CXCL9的產(chǎn)生促進(jìn)抗PD-1誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，這表明CXCR3促進(jìn)了TME中DC和T淋巴細(xì)胞之間的相互作用。因此，CXCR3趨化因子系統(tǒng)的特性和作用使其成為免疫治療的潛在靶點(diǎn)，并為腫瘤治療提供了新的希望。

小結(jié)

趨化因子受體CXCR3及其特異性配體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CXCR3和其他趨化因子在腫瘤免疫中的生物學(xué)行為非常復(fù)雜，并受到多種因素的影響，包括趨化因子受體剪接變體的類型、它們表達(dá)的細(xì)胞類型和TME。CXCR3在許多腫瘤組織中的差異表達(dá)決定了腫瘤生長的抑制或促進(jìn)。

幾項(xiàng)前瞻性研究表明，降低趨化因子受體功能可以顯著降低腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性，然而，這背后的具體機(jī)制在很大程度上是未知的。隨著研究的進(jìn)一步深入，CXCR3在各種腫瘤中的作用機(jī)制可能被揭示，有望成為臨床腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

1.Therole of CXCR3 and its ligands in cancer. Front Oncol.2022 Nov21;12:1022688.

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)：CXCR3及其配體