前言

炎癥性腸�。↖BD）由潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩�。–D）組成，全球約有600萬至800萬人受到影響。作為一種慢性、進行性和復發(fā)性的腸道疾病，IBD嚴重影響患者的生活質量和日常生活，增加醫(yī)療負擔。雖然目前普遍認為IBD是由遺傳易感個體對微生物的異常免疫反應引起的，但其確切的發(fā)病機制在很大程度上尚不清楚。

目前可用的IBD治療包括非靶向治療（如氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫調節(jié)劑）和靶向治療（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。雖然生物靶向療法對許多患者有效，但依然有高達30%的患者對初始治療沒有反應，高達50%的患者隨著時間的推移反應消失。因此，深刻理解腸免疫系統(tǒng)的運行機制和IBD的免疫發(fā)病機制，將有助于我們開發(fā)針對IBD的免疫治療藥物，并為IBD提供了新的免疫治療手段。

腸道免疫系統(tǒng)

腸道微生物群

人類腸道微生物群由數(shù)萬億種微生物組成，包括真菌、單細胞動物、病毒、古生菌和占絕大多數(shù)的細菌。腸道微生物群通過調節(jié)固有免疫系統(tǒng)的激活，影響宿主能量代謝、免疫穩(wěn)態(tài)和成熟，以及維持粘膜完整性，在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮著至關重要的作用。

越來越多的證據(jù)表明IBD患者腸道微生物群的組成發(fā)生了改變。例如，大腸桿菌作為病原菌在腸道中增加，具有在巨噬細胞中生存和復制的能力，并誘導IBD中TNF-α的分泌和炎癥反應。此外，作為益生菌的prausnitzii糞桿菌可以刺激DC分泌抗炎細胞因子IL-10，并抑制腸道中IL-12和INF-γ的產生，而IBD患者的腸道中這些細胞因子顯著減少。

此外，IBD患者腸道微生物群的代謝產物也會發(fā)生改變，例如膽汁酸代謝中斷、色氨酸代謝水平降低、SCFA減少以及煙酸、�；撬岷王；�卡尼汀水平升高。這些代謝物在腸道炎癥過程中的丟失可能是IBD發(fā)病的驅動力。

腸上皮細胞（IECs）

腸上皮是人體最大的粘膜表面，充當管腔內容物和潛在免疫系統(tǒng)之間的物理和生化屏障。它由單層不同亞型的特異性內皮細胞組成，主要包括柱狀上皮、杯狀細胞和Paneth細胞。杯狀細胞作為腸上皮的分泌細胞，可以在腸粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液層提供了第一道防線。

Paneth細胞是一種特殊的含有顆粒的細胞，存在于小腸的上皮隱窩中，在先天性腸道防御和保護附近干細胞中起著至關重要的作用。它們可以產生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，這些抗菌肽可以對抗侵入的管腔病原體。已經(jīng)證明，AMP在CD患者中存在缺陷。

腸上皮的另一個重要組成部分是頂端連接復合體，由緊密連接（TJ）、粘附連接（AJ）和橋粒組成，緊密密封腸上皮細胞，以防止病原體進入，并調節(jié)對水、離子和營養(yǎng)素的滲透性。編碼TJ的基因突變和TJ功能障礙已被闡明為IBD的關鍵致病因素。

腸道免疫細胞

腸道免疫細胞可分為天然免疫細胞和適應性免疫細胞，這兩種細胞對IBD的免疫反應都有很大貢獻。固有免疫細胞，如巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、中性粒細胞、自然殺傷（NK）細胞和固有淋巴細胞（ILC），相互作用并產生細胞因子、趨化因子和抗菌素，以觸發(fā)炎癥，導致吞噬、抗原提呈和適應性免疫系統(tǒng)的激活。

巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、NKT細胞和ILC構成粘膜固有免疫系統(tǒng)的第一道防線。這些固有免疫系統(tǒng)的免疫細胞通過病原體相關分子模式（PAMP），導致多種信號通路的激活，并產生促炎細胞因子、趨化因子和抗菌肽。

與天然免疫細胞相比，適應性免疫細胞具有高度的特異性和免疫記憶能力，它們相互補充，消除入侵病原體。適應性免疫反應的關鍵參與者是T細胞，在腸道相關淋巴組織（GALT）或腸系膜淋巴結中的抗原刺激下，原始T細胞被激活并分化為不同的亞群，在趨化因子受體（如CCR9和CCR10）和整合素等細胞粘附分子作用下遷移到腸道的炎癥部位。如今，許多針對這些受體的藥物已成功用于臨床實踐，以阻止T細胞向腸道遷移，以預防IBD患者的炎癥。

IBD的免疫學發(fā)病機制

IL-22和IL-6

IL-22是一種多效性細胞因子，由Th22、Th17和Th1細胞分泌，激活STAT3以促進腸組織修復并抑制腸道病原體。在IBD中，IL-22受微生物群的信號誘導在小腸中廣泛表達。此外，IL-22還促進IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表達。

IL-6主要由固有層中的巨噬細胞和樹突狀細胞產生。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者血清和腸道中IL-6水平升高，并與臨床疾病活動、復發(fā)頻率和炎癥嚴重程度相關。與受體結合后，IL-6激活gp130陽性T細胞，導致STAT-3信號轉導和轉錄激活，隨后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的轉錄。目前，人源化抗IL-6R單克隆抗體tocilizumab已經(jīng)用于治療IBD。

IL-12/IL-23

由樹突狀細胞產生的IL-12和IL-23均屬于IL-12家族，在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在幾種結腸炎模型中，致病性T細胞反應由IL-12和IL-23驅動。IL-12可以促進原始CD4+T細胞分化為產生IFN-γ的Th1細胞，并促進NK細胞、NKT細胞和細胞毒性T細胞的增殖和效應功能。IL-23通過加強和影響Th17細胞反應來發(fā)揮其生物學功能，同時它還拮抗抗炎Foxp3+Treg細胞反應從而促進腸道炎癥。

IL-17

IL-17細胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。全基因組關聯(lián)研究（GWAS）已確定了許多與Th17相關的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷顯示對結腸炎具有保護作用。

Il-10

IL-10是抑制免疫系統(tǒng)促炎反應的最重要細胞因子，可由大量不同類型的細胞產生，包括Treg、巨噬細胞、樹突狀細胞等。在IBD患者的早期發(fā)病過程中，IL-10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應有關。事實上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以發(fā)生自發(fā)性結腸炎。此外，Treg細胞中c-MAF失活也會導致IL-10產生功能障礙，從而發(fā)展為自發(fā)性結腸炎。

IL-1β家族細胞因子

IL-1β是一種由巨噬細胞分泌的促炎細胞因子，與其他促炎細胞因子（如TNF-α和IL-6）協(xié)同作用，以誘導IBD炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IL-10缺陷小鼠在自發(fā)性結腸炎發(fā)病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信號的遺傳缺陷或抑制可緩解實驗性結腸炎。

TNF和TNF樣配體1A（TL1A）

TNF被認為是IBD發(fā)病機制中的促炎細胞因子，可刺激急性期時的反應，促進IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF-α顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動性相關。通過抗TNF-α單克隆抗體阻斷TNF-α信號已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。

TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關鍵介質，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過結合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進IL-4、IL-12和IL-23的產生，并通過Th1、Th2和Th17細胞增加DR3的表達，以促進炎癥。

免疫細胞遷移

免疫細胞遷移到腸道以啟動和維持免疫反應是IBD的關鍵發(fā)病機制，其中T細胞遷移是最重要的一個。免疫細胞遷移的完整過程包括栓系、滾動、激活、粘附和外滲，涉及各種整合素、選擇素、趨化因子及其配體或受體，例如促進遷移到小腸的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。針對免疫細胞遷移不同階段的多種治療方法已經(jīng)應用于臨床。

IBD的免疫治療

目前，7種生物制劑已被美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準用于治療IBD，許多治療IBD的創(chuàng)新候選藥物的臨床試驗也正在進行中。

靶向TNF-α

抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前，四種TNF-α抑制劑已被批準用于臨床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導粘膜潰瘍愈合，這是第一種被批準用于CD肛周瘺的治療方法，并被證明對CD和UC都有效。

Adalimumab被證明可誘導CD的粘膜愈合，它對CD和UC以及對infliximab失去反應的CD患者也有效。此外，golimumab和certolizumab pegol也在美國被批準用于治療UC。雖然抗腫瘤壞死因子治療顯示出臨床療效，但10-30%的IBD患者沒有響應，20-40%的患者隨著時間的推移失去響應。

靶向IL-12/IL-23

Ustekinumab是針對IL-12和IL-23的p40亞單位的單克隆抗體，在治療IBD中顯示出積極作用，它是目前FDA批準的唯一一種抗IL-23療法。另一個靶點是針對IL-23的p19亞單位，也顯示出了臨床療效，包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而，這些抗體仍處于臨床試驗階段。

靶向JAK

Janus激酶（JAK）家族包含四種細胞內酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和非受體酪氨酸蛋白激酶2，它們激活STAT通路并在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。目前，已經(jīng)評估了10種JAK抑制劑對IBD的臨床療效，而Tofacitinib是唯一具有臨床療效的抑制劑，并被批準用于UC的臨床治療。

靶向細胞粘附分子

作為T細胞募集和腸道炎癥的重要介質，細胞粘附分子是IBD的潛在靶點。例如，抗α4β7整合素抗體vedolizumab和抗a4整合素單克隆抗體natalizumab在治療IBD方面顯示出了很好的療效，目前已被批準并廣泛應用于臨床。此外，Etrolizumab（一種選擇性結合β7亞單位的單克隆抗體）、abrilumab（一種阻斷α4β7整合素的單克隆抗體）和ontamalimab（一種靶向MAdCAM-1的人源化抗體）在臨床前數(shù)據(jù)中也顯示出療效，目前仍在進行臨床試驗。

靶向NLRP3炎癥小體

NLRP3炎癥小體和促炎細胞因子水平升高是IBD的主要病理機制。已經(jīng)觀察到CD患者具有高水平的NLRP3炎癥小體。此外，活化的NLRP3炎性小體可促進過量IL-1β的產生，并改變結腸上皮中TJ的表達，從而加速疾病進展。因此，靶向NLRP3炎癥小體為IBD治療提供了一種有前景的策略。

展望

在過去的幾十年里，IBD的免疫學機制取得了很大進展，為IBD的治療提供了新的策略和新的思路。在未來，特定基因位點的改變可能是IBD很有希望的治療方法。此外，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案和多因子阻斷劑也有望打破IBD治療的瓶頸，為IBD的患者的疾病改善帶來福音。

參考文獻

1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease:Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

       原文標題 : 認識炎癥性腸�。↖BD）