前言

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病(IMID)是一組常見(jiàn)的、臨床多樣化的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)、結(jié)締組織疾病、皮膚炎癥性疾�。ò�括銀屑病和特應(yīng)性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥。

1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進(jìn)展之一。在20世紀(jì)下半葉，迅速發(fā)展的制藥工業(yè)使幾種常規(guī)免疫抑制劑得以實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實(shí)了幾種免疫靶點(diǎn)的臨床相關(guān)性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細(xì)胞表面標(biāo)記物如CD20和CD52、共刺激分子如細(xì)CTLA-4和PD-1，以及信號(hào)通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。然而，并非所有IMID患者對(duì)靶向治療都有反應(yīng)，許多患者在治療后有復(fù)發(fā)。

因此，迫切需要在IMID領(lǐng)域積極開(kāi)發(fā)新的治療策略，如雙特異性抗體（BsAbs）、納米抗體和納米顆粒、治療性疫苗、siRNA干擾、自體造血干細(xì)胞移植（aHSCT）和CAR-T細(xì)胞。盡管這些新的治療策略中的大多數(shù)仍在臨床前和臨床中進(jìn)行評(píng)估，但它們已經(jīng)在未來(lái)改善IMID患者方面展現(xiàn)出良好的前景。

靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

兩個(gè)或多個(gè)互補(bǔ)途徑可以同時(shí)或依次靶向，首先誘導(dǎo)自身免疫性疾病緩解，然后恢復(fù)免疫耐受狀態(tài)，防止疾病過(guò)程的再激活。例如B細(xì)胞活化因子（BAFF）在利妥昔單抗誘導(dǎo)的B細(xì)胞清除后表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致B細(xì)胞活化和存活，基于這種機(jī)制，一些聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在不同適應(yīng)癥中進(jìn)行測(cè)試，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征或系統(tǒng)性硬化癥。

2021年公布的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果表明，在干燥綜合征中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合治療顯示，隨著時(shí)間的推移，EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趨勢(shì)，這一趨勢(shì)在治療后持續(xù)存在。而在另一項(xiàng)SLE的臨床實(shí)驗(yàn)中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合應(yīng)用沒(méi)有顯著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在這兩項(xiàng)研究中，與單獨(dú)的belimumab和利妥昔單抗相比，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)額外的安全問(wèn)題。

最近，法國(guó)發(fā)表了一項(xiàng)大型前瞻性多中心隊(duì)列研究的結(jié)果，該研究調(diào)查了143名IMID患者的150種靶向治療組合�；颊咧饕�患有炎癥性腸病（77.6%）、脊椎關(guān)節(jié)炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有兩種或兩種以上聯(lián)合IMID。最常見(jiàn)的靶向治療組合是TNFi聯(lián)合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。從結(jié)果來(lái)看，50%的患者報(bào)告的結(jié)果得到了顯著改善，27%的患者獲得了輕度至中度改善。聯(lián)合治療期間的嚴(yán)重感染估計(jì)為4.51/100每患者年，1年后未中斷治療的維持率估計(jì)為74.9%。

雙特異性抗體

在自身免疫性疾病中，BsAbs的治療作用主要涉及通過(guò)靶向表面標(biāo)記物或中和炎性細(xì)胞因子來(lái)預(yù)防幼稚T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）或B淋巴細(xì)胞之間的免疫相互作用。這些靶點(diǎn)集中于B細(xì)胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受體，以及促炎T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。

關(guān)于IMID，到目前為止，已有十幾種BsAb在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。第一種被批準(zhǔn)用于治療IMID的雙特異性單克隆抗體是bimekizumab，它于2021年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。Bimekizumab靶向兩種細(xì)胞因子，IL17A和IL17F，它們參與銀屑病的炎癥過(guò)程。通過(guò)阻斷IL17A和IL17F，與以前僅針對(duì)IL17A的治療相比更有效。Tibulizumab (LY3090106)是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的四價(jià)雙特異性抗體，包含兩種獨(dú)立作用的二價(jià)抗體，靶向BAFF和IL17A；AMG570靶向誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激配體（ICOSL）和BAFF；bsHexAb是一種六價(jià)雙特異性抗體，靶向CD20和CD22；MT-6194是一種同時(shí)靶向IL17A和IL6R的BsAb。

納米抗體

納米抗體相比單克隆抗體在生產(chǎn)、結(jié)構(gòu)、溶解度以及對(duì)pH和溫度范圍的耐受性方面具有額外的優(yōu)勢(shì)，很可能成為IMID靶向治療的下一個(gè)重要領(lǐng)域。到目前為止，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中評(píng)估了十多個(gè)納米抗體。

Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一種三價(jià)雙特異性納米抗體，可有效中和TNFα并與人血清白蛋白結(jié)合以增加其體內(nèi)半衰期。它包括兩個(gè)抗TNFα納米抗體和一個(gè)白蛋白結(jié)合納米抗體。最近公布了其在RA中的II/III期和III期臨床試驗(yàn)（OHZORA和NATSUZORA研究）的結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Ozoralizumab達(dá)到主要終點(diǎn)（第16周ACR20改善）的患者比例顯著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批準(zhǔn)了Ozoralizumab用于治療對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)不充分的RA患者。 

造血干細(xì)胞移植

aHSCT在自身免疫性疾病中的應(yīng)用在于自身反應(yīng)性免疫細(xì)胞清除后，從aHSC產(chǎn)生新的自我耐受免疫系統(tǒng)。這一程序有可能通過(guò)重置免疫系統(tǒng)來(lái)改變自身免疫性疾病的進(jìn)程，建立一個(gè)具有恢復(fù)免疫檢查點(diǎn)的新免疫庫(kù)。

aHSCT在20世紀(jì)90年代末首次用于SSc。三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，aHSCT與第一年治療相關(guān)死亡率的增加有關(guān)。然而，aHSCT具有顯著的長(zhǎng)期無(wú)事件生存益處，并顯著改善了SSc中的幾個(gè)器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治療難治性狼瘡腎炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在該研究中，22名難治性LN患者接受了aHSCT治療，隨訪期間沒(méi)有患者死亡，10年無(wú)病生存率為35%，10年后只有10%的患者需要腎臟支持。在另一項(xiàng)研究中，8名難治性SLE患者接受了aHSCT治療，5例為L(zhǎng)N，3例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。八名患者中有五名獲得了完全緩解，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）降至零，四名患者的緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為165個(gè)月；一名患者在18個(gè)月后出現(xiàn)部分緩解，隨后復(fù)發(fā)。此外，兩名患有腎炎和潛在合并癥的患者因感染和多器官衰竭死亡。

CAR-T細(xì)胞治療

在IMID的治療應(yīng)用中，與單克隆抗體相比，CAR-T細(xì)胞有特別的優(yōu)勢(shì)：因?yàn)樗鼈兪情L(zhǎng)壽命細(xì)胞，可以增殖、運(yùn)輸?shù)搅馨徒M織或靶器官，并發(fā)展成記憶群體，可以防止致病淋巴細(xì)胞的再次出現(xiàn)。因此，CAR-T細(xì)胞治療可能只需要單一劑量就能達(dá)到持久的治療效果。此外，T細(xì)胞的其他嵌合修飾也在自身免疫性疾病中進(jìn)行研究。嵌合自身抗體受體T細(xì)胞（CAAR-T）針對(duì)細(xì)胞表面的抗體，CAR-Treg針對(duì)靶細(xì)胞中的特異性抗原，利用Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能。

最近，CAR-T細(xì)胞已被應(yīng)用于RA、結(jié)腸炎、SLE、尋常型天皰瘡（PV）、自身免疫性腦脊髓炎和1型糖尿病的臨床前和臨床研究，為自身免疫性疾病的治療選擇帶來(lái)了新的希望。2019年，CAR-T細(xì)胞在IMID中得到首次臨床應(yīng)用。一名20歲的嚴(yán)重活動(dòng)性和難治性SLE患者接受了CD19 CAR-T細(xì)胞治療，疾病迅速完全緩解。另一項(xiàng)由五名難治性SLE患者參與的小型研究中，在CD19 CAR-T細(xì)胞給藥3個(gè)月后，SLE得到緩解。即使在B細(xì)胞再次出現(xiàn)后，在更長(zhǎng)的隨訪期間仍保持緩解。該治療耐受性良好，僅出現(xiàn)中度的細(xì)胞因子釋放綜合征。目前，CAR-T細(xì)胞治療正在各種IMID進(jìn)行11項(xiàng)研究，如SLE、干燥綜合征、SSc和自身免疫性溶血性貧血。

治療性疫苗

另一種針對(duì)促炎細(xì)胞因子的治療方法是使用疫苗來(lái)產(chǎn)生針對(duì)這些細(xì)胞因子的內(nèi)源性自然免疫反應(yīng)。目前，最領(lǐng)先的策略是基于肽的針對(duì)促炎細(xì)胞因子的主動(dòng)疫苗接種，旨在直接中和致病細(xì)胞因子。

與高免疫原性蛋白，如KLH偶聯(lián)的靶向細(xì)胞因子復(fù)合物可以產(chǎn)生靶向該細(xì)胞因子的多克隆中和抗體。使用滅活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名輕度至中度SLE女性的I/II期劑量遞增研究中，K-IFNα顯著降低了IFN誘導(dǎo)基因的表達(dá)，在另一項(xiàng)I/II期研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。然而，一在項(xiàng)針對(duì)活動(dòng)性SLE和IFNGS陽(yáng)性患者的IIb期研究，盡管更多的患者達(dá)到了狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)（LLDAS），但沒(méi)有達(dá)到其主要終點(diǎn)。目前，K-IFNα在SLE中的開(kāi)發(fā)已經(jīng)暫停。

IMID的治療性疫苗策略是替代傳統(tǒng)治療的一種有趣的方案，但仍在很大程度上處于早期開(kāi)發(fā)階段，需要更好地了解IMID的發(fā)病機(jī)制�？朔�目前限制的一種方法可能是根據(jù)患者個(gè)人疾病轉(zhuǎn)錄特征選擇個(gè)性化疫苗。

RNA干擾

RNA干擾（RNAi）的原理是小RNA結(jié)合互補(bǔ)mRNA并誘導(dǎo)基因沉默。過(guò)去十年來(lái)，治療人類疾病的RNAi藥物開(kāi)發(fā)一直在進(jìn)行中，Patisiran是第一種上市的RNAi藥物，靶向肝細(xì)胞中甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻譯區(qū)，用于治療成人hATTR淀粉樣變的多發(fā)性神經(jīng)病。

在自身免疫疾病中，研究人員一直在臨床前疾病模型中積極開(kāi)發(fā)RNAi策略。在RA中，幾個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中的關(guān)節(jié)炎和結(jié)構(gòu)損傷。另一項(xiàng)研究表明，在紅斑狼瘡小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN調(diào)節(jié)因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的進(jìn)程。

盡管目前還沒(méi)有正在進(jìn)行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的臨床試驗(yàn)，但在不久的將來(lái)，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成藥”的分子途徑可能會(huì)展現(xiàn)出其巨大的潛力。

參考文獻(xiàn)：

1.Noveltherapeutic strategies for autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. DrugDiscov Today.2023 May 8;28(7):103612.

       原文標(biāo)題 : 自身免疫和炎癥性疾病的新治療策略