前言

傳統(tǒng)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐依賴(lài)于群體平均受益，通常來(lái)自未經(jīng)選擇的患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，幾十年來(lái)一直是藥物批準(zhǔn)的基石。習(xí)慣上，治療決定基于腫瘤起源器官。然而，隨著腫瘤基因組學(xué)研究的不斷深入，已經(jīng)證明了一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的現(xiàn)實(shí)：?jiǎn)蝹�(gè)腫瘤，特別是轉(zhuǎn)移性腫瘤，是異常復(fù)雜的。由于這種顯著的腫瘤異質(zhì)性，腫瘤的最佳治療需要針對(duì)個(gè)體進(jìn)行定制。

因此，下一代的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要以患者為中心，即基于腫瘤生物標(biāo)志物匹配患者的治療藥物；而不是以藥物為中心，即針對(duì)特定臨床試驗(yàn)匹配患者。傳統(tǒng)的隨機(jī)、以藥物為中心的臨床試驗(yàn)很重要，因?yàn)樗鼈儨p弱了混雜因素的影響；然而，它們也很麻煩，成本高昂，需要大量患者證明其臨床益處。與未使用生物標(biāo)志物選擇患者的臨床試驗(yàn)相比，基于生物標(biāo)志物的臨床試驗(yàn)與改善的響應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）相關(guān)。

多種新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括籃式和傘式試驗(yàn)、平臺(tái)試驗(yàn)和N/1患者中心研究，開(kāi)始取代標(biāo)準(zhǔn)的I、II和III期方案，加速了藥物的評(píng)估和批準(zhǔn)。此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)、數(shù)字應(yīng)用程序和人工智能的利用，可能進(jìn)一步加速這個(gè)進(jìn)程�？偟膩�(lái)說(shuō)，臨床試驗(yàn)?zāi)壳暗陌l(fā)展趨勢(shì)，已經(jīng)從以腫瘤類(lèi)型為中心轉(zhuǎn)向基因?qū)�向和組織學(xué)不可知的試驗(yàn)，以及基于個(gè)體生物標(biāo)志物的創(chuàng)新自適應(yīng)設(shè)計(jì)和個(gè)性化的組合治療策略。

傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)的I期癌癥臨床試驗(yàn)在相對(duì)較少的患者中評(píng)估研究藥物的安全性和活性。第二階段研究檢查療效（無(wú)隨機(jī)化）和毒性。III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了研究和標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)果。第四階段試驗(yàn)，也被稱(chēng)為上市后監(jiān)測(cè)試驗(yàn)，在監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后評(píng)估藥物的安全性和有效性。研究藥物從I期到III期臨床試驗(yàn)需要花費(fèi)極高的成本，從數(shù)百萬(wàn)美元到數(shù)十億美元。然而，從開(kāi)始第一階段試驗(yàn)到獲得FDA上市批準(zhǔn)的時(shí)間近年來(lái)有所減少。2016年，據(jù)報(bào)道，這一時(shí)間跨度約為12年，但根據(jù)最近FDA的批準(zhǔn)，這一時(shí)間可能短至5年。此外，雖然藥物傳統(tǒng)上是在三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后由FDA批準(zhǔn)，但近年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)藥物的時(shí)間變短，包括在具有顯著反應(yīng)率的情況下，僅在I期試驗(yàn)后就批準(zhǔn)上市。

腫瘤隨機(jī)臨床試驗(yàn)的成功率約為38%。批準(zhǔn)的金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)是盲法隨機(jī)研究，因?yàn)樗�最大限度地減少了偏差。然而，隨機(jī)試驗(yàn)有其自身的局限性。例如，隨機(jī)試驗(yàn)中的對(duì)照組通常是次優(yōu)的，有時(shí)由有效性很低的可用治療組成。例如，PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中顯示出顯著的臨床益處，但在一些試驗(yàn)中，這是因?yàn)榕c安慰劑相比進(jìn)行的評(píng)估。此外，一些評(píng)估晚期NSCLC患者二線(xiàn)治療藥物的臨床試驗(yàn)僅使用了具有適度臨床效益的化療藥物，例如多西他賽（NCT04427072）。最后，由于患者的基線(xiàn)特征、共病、獨(dú)特的腫瘤分子譜和微環(huán)境的巨大變異性，即使精心計(jì)劃的試驗(yàn)也無(wú)法解釋隨機(jī)組之間的所有差異。因此，在藥物開(kāi)發(fā)中人們采用了創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，這些設(shè)計(jì)可能效率更高，并解決以上的問(wèn)題。

第一代精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)

新設(shè)計(jì)包括多種類(lèi)型的研究，主要包括籃式、傘式和平臺(tái)設(shè)計(jì)，以及其它的特殊設(shè)計(jì)。最近的數(shù)據(jù)表明，新一代的臨床試驗(yàn)數(shù)量正在迅速增加。

籃子試驗(yàn)

籃子試驗(yàn)是評(píng)估針對(duì)常見(jiàn)泛癌基因缺陷藥物的組織不可知試驗(yàn)。超過(guò)30種藥物正在籃子試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。使用籃子試驗(yàn)的成功例子包括用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（dMMR/MSI-H）腫瘤的pembrolizumab、用于含有NTRK融合腫瘤的entrectinib和larotrectinib，以及用于高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）的pembrolizumab。

Pembrolizumab是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的腫瘤不可知藥物，該批準(zhǔn)基于五項(xiàng)單臂試驗(yàn)的結(jié)果（KEYNOTE-016，KEYNOTE-164，Keynon-012，KEYNOTE-028，KEYNOTE-158）。15種不同MSI-H/dMMR腫瘤類(lèi)型的患者接受了Pembrollizumab治療。客觀應(yīng)答率（ORR）為39.6%，78%的應(yīng)答者響應(yīng)持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。FDA對(duì)NTRK抑制劑larotrectinib的批準(zhǔn)基于三項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)（LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGAGE）。在三項(xiàng)試驗(yàn)的55名患者（17種腫瘤類(lèi)型）中，ORR為75%。

這些試驗(yàn)招募了經(jīng)過(guò)大量治療的不同腫瘤類(lèi)型患者，或標(biāo)準(zhǔn)治療已用盡的患者。此外，參與這些試驗(yàn)的選定患者患有侵襲性癌癥，治療選擇有限。在此類(lèi)患者中，預(yù)期后期的抗癌治療會(huì)產(chǎn)生較低的應(yīng)答率，但在上述試驗(yàn)中靶向治療的應(yīng)答率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療的預(yù)期。

跨腫瘤類(lèi)型的基因組生物標(biāo)志物的意義在于：對(duì)于許多腫瘤類(lèi)型不會(huì)單獨(dú)研究的患者，可用于選擇主動(dòng)免疫治療或基因?qū)�向治療的�?shí)施。此外，籃子試驗(yàn)的局限性包括定義腫瘤驅(qū)動(dòng)因素改變及其相互作用的分子復(fù)雜性，導(dǎo)致對(duì)靶向治療的耐藥性以及缺乏比較，一個(gè)特別的挑戰(zhàn)是不同腫瘤類(lèi)型中某些分子改變的罕見(jiàn)性。

傘式試驗(yàn)

傘形試驗(yàn)評(píng)估了單一組織不同基因組/生物標(biāo)志物亞組的多種治療方法。該設(shè)計(jì)的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)評(píng)估多種不同治療方案對(duì)特定腫瘤類(lèi)型的療效，從而解決患者間的異質(zhì)性。傘式設(shè)計(jì)要求準(zhǔn)確選擇驅(qū)動(dòng)因素和匹配的藥物。因此，開(kāi)發(fā)具有高有效性和靈敏度的多重分析對(duì)于準(zhǔn)確識(shí)別每個(gè)治療組的患者至關(guān)重要。

成功進(jìn)行的傘式試驗(yàn)包括肺癌患者的Lung-MAP和ALCHEMIST試驗(yàn)，以及乳腺癌患者的I-SPY-2和plasmaMATCH試驗(yàn)。Lung-MAP試驗(yàn)旨在通過(guò)使用200種基因分子譜分析將患者與多個(gè)試驗(yàn)子研究相匹配來(lái)提高入組效率，根據(jù)藥物性能添加或刪除藥物。在未接受免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，將ipilimumab聯(lián)合nivolumab與改善的PFS或OS無(wú)關(guān)。durvalumab和tremelimumab的聯(lián)合治療在先前已進(jìn)行免疫治療的晚期NSCLC患者中具有最小活性（ORR，7%）。

I-SPY-2的結(jié)果導(dǎo)致藥物開(kāi)發(fā)加速，從1期研究無(wú)縫過(guò)渡到3期研究。此外，PlasmaMATCH研究表明，血源循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析可以有效地選擇晚期乳腺癌患者進(jìn)行突變導(dǎo)向治療。

傘式試驗(yàn)的局限性包括在罕見(jiàn)疾病中特別困難，因?yàn)榉肿觼喨嚎赡芊浅Ｐ�，因此患者招募有限，試�?yàn)可能需要很長(zhǎng)時(shí)間才能完成。此外，具有多個(gè)分子改變的患者可能有資格接受多個(gè)臂的治療。最后，多重生物標(biāo)志物分析的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證比單一生物標(biāo)志物更復(fù)雜。

平臺(tái)試驗(yàn)

當(dāng)在單一方案中評(píng)估多個(gè)假設(shè)時(shí)，主方案被視為平臺(tái)試驗(yàn)，可以以較低的成本產(chǎn)生更快的結(jié)果。平臺(tái)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可能高度可變，例如某些試驗(yàn)結(jié)合了貝葉斯算法，該算法允許適應(yīng)性決策，如在試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)擴(kuò)展或刪除研究臂。其對(duì)終點(diǎn)的評(píng)估是連續(xù)的，隨著每個(gè)患者的加入，數(shù)據(jù)被重新分析。

平臺(tái)試驗(yàn)的缺點(diǎn)包括難以實(shí)施復(fù)雜的設(shè)計(jì)以及行政和后勤的復(fù)雜性。在大量患者中測(cè)試多個(gè)假設(shè)的選定試驗(yàn)中，研究完成可能需要長(zhǎng)期隨訪評(píng)估，有時(shí)會(huì)增加研究成本，盡管這些研究通常仍允許有效的藥物開(kāi)發(fā)。統(tǒng)計(jì)分析的復(fù)雜性一直是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，特別是在極端異質(zhì)患者群體的情況下。

2007年開(kāi)始的IMPACT1試驗(yàn)是第一個(gè)跨腫瘤類(lèi)型的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)基因組驅(qū)動(dòng)的平臺(tái)試驗(yàn)。IMPACT1證明，在臨床試驗(yàn)中，難治性癌癥患者可以成功地匹配到合適的靶向治療，與相同試驗(yàn)中登記的未匹配患者相比，結(jié)果有所改善，具有更高的ORR（匹配16.4%  vs 非匹配5.4%，p<0.0001），更長(zhǎng)的PFS（4.0月對(duì)2.8月，p<0.0001），以及更高的10年OS率（6%對(duì)1%，p<0.001）。繼IMPACT1研究之后，IMPACT2試驗(yàn)于2014年啟動(dòng)。IMPACT2是一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評(píng)估了腫瘤分子譜在晚期癌癥患者中選擇靶向治療的應(yīng)用（NCT02152254）。在IMPACT2試驗(yàn)中，與IMPACT1和其他精確腫瘤平臺(tái)試驗(yàn)相比，患者被隨機(jī)分配接受基于腫瘤基因組改變分析選擇的治療。

其它平臺(tái)試驗(yàn)還包括TAPUR、NCI-MATCH、DART和STAMPEDE等。目前已報(bào)告了TAPUR、NCI-MATCH和STAMPEDE試驗(yàn)的選定治療組的結(jié)果，但其它多個(gè)治療組仍在評(píng)估中。這些平臺(tái)試驗(yàn)的最終目標(biāo)是作為單一方案的一部分，平行有效地評(píng)估多個(gè)治療組，從而降低成本，及時(shí)獲得療效和毒性數(shù)據(jù)。

Octupus試驗(yàn)

Octupus試驗(yàn)是一個(gè)完整的I/II期試驗(yàn)，評(píng)估多種藥物與主干藥物的組合。例如QUIST-3.055研究，是一項(xiàng)IIb期對(duì)先前接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的聯(lián)合免疫療法研究，評(píng)估N-803與PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同組合的多因素研究。

QUILT-3.055研究的初步結(jié)果表明，IL-15受體激動(dòng)劑N-803與各種檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，對(duì)先前在免疫治療中進(jìn)展的不同腫瘤類(lèi)型患者具有很好的療效。該研究設(shè)計(jì)能夠同時(shí)研究不同的治療組，從而可能識(shí)別出一種以上的有效藥物組合。

自適應(yīng)設(shè)計(jì)

自適應(yīng)設(shè)計(jì)使研究的動(dòng)態(tài)發(fā)展成為可能，通過(guò)早期丟棄無(wú)效的試驗(yàn)臂，增加患者隨機(jī)分組以獲得更有效的治療，同時(shí)根據(jù)實(shí)時(shí)臨床結(jié)果改進(jìn)生物標(biāo)志物選擇。因此，與傳統(tǒng)的隨機(jī)試驗(yàn)相比，這些試驗(yàn)需要更少的參與者和更短的隨訪時(shí)間。添加新臂同時(shí)去除效果不佳的試驗(yàn)臂是一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)。然而，早期去除治療組可能存在局限性，包括缺乏關(guān)于安全性或其他次要結(jié)果的令人信服的數(shù)據(jù)。后勤復(fù)雜性和對(duì)及時(shí)、高質(zhì)量、密集的統(tǒng)計(jì)監(jiān)測(cè)的需求是適應(yīng)性試驗(yàn)中經(jīng)常遇到的挑戰(zhàn)。最后，不斷需要調(diào)整設(shè)計(jì)可能會(huì)使結(jié)果難以解釋。

近年來(lái)，自適應(yīng)設(shè)計(jì)越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。適應(yīng)性試驗(yàn)的一個(gè)例子是I-SPY-2試驗(yàn)，這是一項(xiàng)多中心、II期、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)包括多個(gè)治療組，與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療相比，同時(shí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療聯(lián)合創(chuàng)新藥物的療效。未被發(fā)現(xiàn)有效的治療組從研究中退出，而其他顯示出臨床益處的治療組正在推進(jìn)。I-SPY-2是第一批評(píng)估在乳腺癌新輔助化療中添加免疫治療的試驗(yàn)之一。與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在治療三陰性乳腺癌患者時(shí)添加Pembrolizumab導(dǎo)致病理完全應(yīng)答率增加3倍（60%對(duì)22%）。這項(xiàng)試驗(yàn)特別重要，因?yàn)樗鼮榛颊咴诓〕淘缙谔峁┝诵碌闹委煼椒ā?/p>

無(wú)縫設(shè)計(jì)

伸縮式臨床試驗(yàn)無(wú)縫地從I期過(guò)渡到II期和/或III期臨床試驗(yàn)，從而將所有階段合并到單個(gè)試驗(yàn)中。這種設(shè)計(jì)可以縮短藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間，并顯著降低管理成本。無(wú)縫策略的其他優(yōu)勢(shì)包括：只選擇有前景的藥物用于后期試驗(yàn)階段，同時(shí)放棄早期失敗的藥物；評(píng)估與其他治療藥物的組合；并在下一個(gè)試驗(yàn)階段關(guān)注應(yīng)答亞群。

除了復(fù)雜的設(shè)計(jì)，在使用無(wú)縫設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)還面臨其它挑戰(zhàn)。例如，在完成研究所需的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，情況可能會(huì)發(fā)生變化，實(shí)驗(yàn)藥物可能會(huì)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，而難以解釋結(jié)果。重要的是，將第一階段的數(shù)據(jù)納入第二階段和第三階段，特別是在反應(yīng)和毒性方面，具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樵囼?yàn)是在第一階段和第二階段發(fā)生之前設(shè)計(jì)的。

GBM AGILE是一項(xiàng)多臂、無(wú)縫、II/III期平臺(tái)試驗(yàn)。該試驗(yàn)包括兩個(gè)階段；第一階段是貝葉斯自適應(yīng)隨機(jī)篩選階段，根據(jù)與普通對(duì)照相比對(duì)OS的影響確定有效治療。該階段還評(píng)估臨床指征和生物標(biāo)志物狀態(tài)，以確定治療最有希望的人群。第二階段使用固定隨機(jī)化來(lái)確認(rèn)第一階段的結(jié)果。GBM AGILE試驗(yàn)的意義在于識(shí)別生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)在這種難治療患者群體中使用的創(chuàng)新藥物的益處。重要的是，本試驗(yàn)采用無(wú)縫設(shè)計(jì)，以便及時(shí)確認(rèn)所選治療的臨床益處，并為預(yù)后不良的患者提供額外的治療選擇。該研究結(jié)果正在等待中。

下一代精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)

N-of-1試驗(yàn)

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的背景下，N-of-1試驗(yàn)是以患者為中心的試驗(yàn)，評(píng)估定制/個(gè)體化治療組合。結(jié)果通常與歷史或現(xiàn)實(shí)世界的結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。當(dāng)評(píng)估匹配程度時(shí)，評(píng)估的是用于將患者與藥物匹配的算法策略，而不是藥物方案本身，因?yàn)楹笳咭蚧颊叨�異。N-of-1研究側(cè)重于通過(guò)個(gè)性化組合解決分子復(fù)雜和異質(zhì)性癌癥，優(yōu)化治療選擇。

I-PREDICT是第一個(gè)前瞻性試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了不同難治性腫瘤類(lèi)型患者的個(gè)體化治療，最近評(píng)估了轉(zhuǎn)移性致命癌癥患者的治療。多學(xué)科分子腫瘤委員會(huì)定制多種藥物組合，通過(guò)腫瘤基因組分析、ctDNA分析、PD-L1表達(dá)、激素狀態(tài)以及TMB和MSI狀態(tài)評(píng)估，每個(gè)患者使用評(píng)分系統(tǒng)計(jì)算“匹配分?jǐn)?shù)”。較高的“匹配分?jǐn)?shù)”與較高的疾病控制、PFS和OS率相關(guān)。正在進(jìn)行的N-of-1試驗(yàn)正在評(píng)估不同腫瘤類(lèi)型患者的新組合。此外，另一項(xiàng)WINTHER試驗(yàn)是另一項(xiàng)N-of-1試驗(yàn)，是第一項(xiàng)將患者引導(dǎo)到基于基因組學(xué)或轉(zhuǎn)錄組學(xué)的個(gè)性化治療組合的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

家庭試驗(yàn)

為了擴(kuò)展遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)，現(xiàn)在出現(xiàn)了一種創(chuàng)新的無(wú)站點(diǎn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。一些公司正在對(duì)癌癥患者和其他疾病患者進(jìn)行家庭臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)使無(wú)法出行和參加傳統(tǒng)的現(xiàn)場(chǎng)臨床試驗(yàn)的患者能夠獲得藥物。此外，以家庭為基礎(chǔ)的試驗(yàn)有助于患者招募，使更具代表性的患者群體能夠被納入，并通過(guò)讓患者在舒適的家中參與，潛在地提高注冊(cè)率�；颊哂蓮V泛的調(diào)查人員和家庭保健護(hù)士網(wǎng)絡(luò)護(hù)理，他們使用數(shù)字技術(shù)確�；颊叩慕】�，缺點(diǎn)可能包括不良事件監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)不及時(shí)。

第一個(gè)基于家庭的腫瘤學(xué)試驗(yàn)之一是評(píng)估alectinib在極罕見(jiàn)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性實(shí)體瘤（Alpha-T，NCT04644315）中的療效和安全性。這是一項(xiàng)II期、單臂、組織不可知的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究人員可通過(guò)研究平臺(tái)請(qǐng)求訪問(wèn)個(gè)別患者，患者必須愿意遵守研究程序，包括居家護(hù)理和流動(dòng)護(hù)士探視。

小結(jié)

分子技術(shù)的顯著進(jìn)步在十年前幾乎是不可想象的，現(xiàn)在已經(jīng)可以對(duì)腫瘤生物學(xué)進(jìn)行深入的研究和患者治療的定制，這使得臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)發(fā)生了一場(chǎng)革命。

最新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)創(chuàng)新與傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的根本區(qū)別在于，它們以患者為中心，藥物適應(yīng)患者，而不是以藥物為中心，患者適應(yīng)藥物試驗(yàn)。新一代精準(zhǔn)藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)產(chǎn)生了很好的應(yīng)答率，最高的應(yīng)答率，達(dá)到75%。N-of-1試驗(yàn)也在難治性癌癥中產(chǎn)生了45%的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)需要解決轉(zhuǎn)移性癌癥往往具有復(fù)雜的生物學(xué)基礎(chǔ)，并且每種癌癥可能是獨(dú)特的這一事實(shí)。

然而，新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也仍然存在許多挑戰(zhàn)，包括確定哪些分子改變是驅(qū)動(dòng)因素還是次要因素，以及如何協(xié)調(diào)以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)患者為中心的模型與新藥監(jiān)管授權(quán)需求，以及如何以可驗(yàn)證的方式有效而準(zhǔn)確地利用多種新類(lèi)型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這些問(wèn)題的解決，將為癌癥患者以快速和高效的方式推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

1.Clinical trial design in the era ofprecision medicine. Genome Med.2022; 14: 101.

       原文標(biāo)題 : 下一代的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)