前言

白介素和相關(guān)細胞因子是先天性和適應(yīng)性免疫細胞以及非免疫細胞和組織的通訊手段。因此，白介素在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用，一些白介素與癌癥的發(fā)生和發(fā)展特別相關(guān)。多種的細胞來源、受體和信號途徑，決定了白細胞介素在癌癥中的多效性作用。白介素可以培育一個有利于癌癥生長的環(huán)境，同時也是產(chǎn)生腫瘤導(dǎo)向免疫反應(yīng)的必要條件。

白介素的這些特性可以用來改善免疫治療以提高療效和限制副作用。近年來，白介素的治療潛力一直是腫瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的熱點。目前正在進行的越來越多的臨床試驗凸顯了它們作為治療藥物和靶點的價值。

治療性中和抗體

IL-1

CANTOS研究為IL-1在癌癥中的中和作用提供了最有力的證據(jù)。該研究納入了接受標(biāo)準(zhǔn)治療的穩(wěn)定型冠心病患者，但高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平持續(xù)升高�；颊咴诩{入時無癌癥診斷，之后接受抗IL-1β抗體canakinumab的治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，canakinumab不僅降低了hsCRP水平，而且顯著降低了癌癥發(fā)生后總體癌癥的死亡率，尤其是肺癌。

這一發(fā)現(xiàn)催生了一些阻斷IL-1β的臨床試驗，2018年，canakinumab開始在非小細胞肺癌患者中進行單藥治療與安慰劑治療的III期試驗（NCT03447769）。同樣，研究canakinumab單藥治療骨髓增生異常綜合征和慢性粒細胞白血病的II期試驗于2020年開始（NCT04239157）。

2018年，開始使用canakinumab聯(lián)合pembrolizumab和化療治療非小細胞肺癌的III期試驗（NCT03631199），并在2019年開始使用canakinumab和單獨化療的III期試驗（NCT03626545）。

IL-6

IL-6可保護癌細胞免受治療誘導(dǎo)的DNA損傷、氧化應(yīng)激和凋亡，可誘導(dǎo)免疫抑制并維持高度抗治療的癌干細胞群。因此，IL-6的中和作用可能逆轉(zhuǎn)對傳統(tǒng)癌癥治療的耐藥性。

抗IL-6抗體siltuximab在異種移植膽管癌模型中減緩了腫瘤生長，但作為單一療法在多發(fā)性骨髓瘤中僅取得非常有限的效果。Siltuximab作為單一療法對實體瘤也無效，在前列腺癌中，獲得的最佳結(jié)果是疾病穩(wěn)定;在腎細胞癌（RCC）中，獲得的最佳結(jié)果是1例PR，在一組混合實體瘤中未觀察到臨床療效。此外，一些臨床試驗觀察到了與治療相關(guān)的副作用，如siltuximab治療后感染率較高，這總體上不支持siltuximab的抗腫瘤治療。

與化療聯(lián)合，抗IL-6R抗體tocilizumab首次出現(xiàn)陽性結(jié)果。然而，中和IL-6與免疫檢查點抑制劑（ICIs）相結(jié)合引起了爭議。雖然IL-6中和可能使患者通過減少細胞因子釋放綜合征而持續(xù)接受ICIs，但IL-6抑制可抑制PD1和PD-L1的表達，這可能會降低ICIs的有效性。由于臨床前研究已經(jīng)證明中和IL-6和ICIs之間的協(xié)同作用，一些臨床試驗已經(jīng)開始在患者中測試這種組合。

IL-8

HuMax-IL-8是一種IL-8中和抗體，雖然單藥治療未見客觀響應(yīng)，但73%的實體瘤患者疾病穩(wěn)定，并且未見劑量限制性毒性。IL-8會誘導(dǎo)多種化療藥物和ICI的耐藥性，因此，一些臨床試驗正在探討HuMax-IL-8聯(lián)合Nivolumab（NCT03400332、NCT04123379和NCT04050462），聯(lián)合Nivolumab和degarelix（NCT03689699）以及Nivolumab與放療（NCT04572451）。  

IL-17

在小鼠胃癌模型中，阻斷IL-17可減緩腫瘤生長，結(jié)合抗PD1治療可以清楚80%的腫瘤。在臨床前小鼠前列腺癌模型中，中和IL-17同樣也減緩了腫瘤的進展。另外，IL-17能加速多發(fā)性骨髓瘤的進展，臨床前研究表明中和IL-17確實能導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤生長的減少。一項始于2017年的臨床試驗?zāi)壳罢�在探究抗IL-17A抗體CJM112在多發(fā)性骨髓瘤中的療效（NCT031111992）。

IL-23

在去勢抵抗性前列腺癌中，MDSC衍生的IL-23被證明能激活雄激素受體通路，從而支持雄激素缺乏條件下癌細胞的生存和增殖。在小鼠模型中，中和性IL-23抗體可顯著降低腫瘤生長并延長生存期，這提示抗IL-23治療可能支持抗雄激素治療方案。為了評估這一潛力，抗IL-23抗體tildrakizumab目前正在一個I/II期試驗中，用于去勢耐藥性前列腺癌患者與雄激素合成抑制劑abiraterone聯(lián)合治療（NCT04458311）。

IL-33

臨床前研究表明，IL-33可直接作用于腫瘤細胞，誘導(dǎo)多倍體和快速增殖，并引起治療耐藥。使用特異性IL-33阻斷抗體可恢復(fù)ICI耐藥株B16F10黑色素瘤抗PD1治療的療效。

重組和工程化白介素

IL-2

盡管大劑量IL-2治療在一些黑色素瘤和腎細胞癌患者中誘導(dǎo)了持久的完全反應(yīng)，但它也伴隨著潛在的危及生命的不良事件。因此，在一些試驗中評估了低劑量IL-2方案, 然而，在低豐度時，IL-2優(yōu)先與其在Treg細胞上表達的高親和力受體結(jié)合，可能導(dǎo)致免疫逃避。因此，對CTL上表達的IL-2R親和力增強的幾種IL-2變體正在開發(fā)中。

Bempegaldesleukin是一種聚乙二醇化的IL-2變體，除了增加其半衰期，聚乙二醇偶聯(lián)到IL-2阻斷了其與高親和力亞單位IL-2Rα的結(jié)合位點。隨著時間的推移，PEG基團會丟失，并不斷釋放活性形式的Bempegaldesleukin，從而將過量用藥的風(fēng)險降至最低。

在一項針對轉(zhuǎn)移性實體瘤（主要包括黑色素瘤或腎細胞癌）患者的I期臨床試驗中，bempegaldesleukin單藥治療觀察到的最佳反應(yīng)是疾病穩(wěn)定，與的傳統(tǒng)IL-2治療在黑色素瘤和腎細胞癌分別取得7%和9%的持久CR相比，這是令人失望的。然而，bempegaldesleukin顯示出良好的安全性，鼓勵與ICIs聯(lián)合使用。一項針對轉(zhuǎn)移性實體瘤的的I期臨床試驗中，bempegaldesleukin聯(lián)合nivolumab取得了19%的完全緩解率。其他一些與ICIs聯(lián)合的臨床試驗，包括膀胱癌患者的III期臨床試驗（NCT04209114），RCC（NCT03729245）和黑色素瘤（NCT03635983）目前正在進行。

其他IL-2變體也正在與ICIs聯(lián)合進行臨床試驗，如ALKS 4230，一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)重組的IL-2和IL-2Rα ，設(shè)計用于選擇性激活中間親和力的IL-2R。目前，有四項臨床試驗正在晚期實體瘤或頭頸部非皮膚鱗狀細胞癌患者中評估單藥治療和與pembrolizumab聯(lián)合治療的效果（NCT04592653, NCT02799095,NCT03861793和NCT04144517）。THOR707是一個工程化的非α IL-2變體，正在實體瘤患者中評估單藥治療或與ICI或抗EGFR抗體聯(lián)合治療的療效（NCT04009681）。

NARA1是一種融合蛋白結(jié)構(gòu)，由IL-2與抗IL-2抗體NARA1融合而成。NARA1因此永久性地遮蔽IL-2的CD25結(jié)合位點，從而消除CD25介導(dǎo)的Treg細胞發(fā)育。其在小鼠黑色素瘤模型中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤反應(yīng)。其他的一些IL-2變體還包括RO6874281，RO7284755，Darleukin等，這些藥物的臨床試驗正在進行中，如下表所示。

IL-10

IL-10具有抗炎和刺激CTL的特性，這使得它成為一種潛在的抗癌藥物。聚乙二醇化IL-10變異體pegilodecakin可誘導(dǎo)全身免疫活化，增加免疫刺激性細胞因子水平，降低TGF-β 在實體癌患者中的表達。

在臨床試驗中，pegilodecakin治療可觀察到PR和長期的疾病穩(wěn)定。在一項隨訪的臨床研究中，觀察到治療后腫瘤內(nèi)CTL的擴增和激活。此外，pegilodecakin與ICIs聯(lián)合應(yīng)用的第一個臨床試驗也展現(xiàn)了富有希望的結(jié)果；然而，由于不良的風(fēng)險-收益比，兩項聯(lián)合使用nivolumab（NCT03382912）和pembrolizumab（NCT03382899）的隨訪試驗提前終止。

CmAb-(IL-10)2是一種融合蛋白，由抗EGFR得西妥昔單抗與IL-10二聚體的融合，目前仍處于臨床前研究階段，顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。

IL-12

IL-12具有顯著的免疫激活和腫瘤控制作用，但在誘導(dǎo)抗腫瘤作用所需的劑量下會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，靶向給藥策略使IL-12在腫瘤部位達到高濃度，同時避免全身反應(yīng)，又激發(fā)了人們對IL-12在癌癥治療的興趣。

基因治療可以更好地控制治療方案中白介素的定位和數(shù)量。Tavokinogene telseplasmid是一種IL-12編碼質(zhì)粒，電穿孔到黑色素瘤病灶中，在II期試驗中ORR為36%，CR為18%。值得注意的是，46%的患者在至少一個未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，25%的患者在所有未注射Tavokinogene telseplasmid的病灶中出現(xiàn)消退，這表明誘導(dǎo)了全身的抗腫瘤免疫。此外，與pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用，ORR提高到41%，CR為36%。另外還對三陰性乳腺癌（NCT03567720），頭頸部鱗狀細胞癌（NCT03823131）以及黑色素瘤（NCT04526730和NCT03132675）進行了多項臨床試驗。

CBD-IL-12是一種由IL-12和膠原蛋白結(jié)合域組成的融合蛋白。腫瘤血管紊亂中會暴露膠原蛋白，CBD-IL-12因此會在腫瘤中積聚，通過腫瘤部位免疫系統(tǒng)的廣泛激活，顯示出優(yōu)于IL-12的抗腫瘤作用。

此外，還有多功能溶瘤納米顆粒，目的是同時發(fā)送幾種不同的信號觸發(fā)抗腫瘤反應(yīng)。研究表明，含有自復(fù)制RNA組成的納米顆�？烧T導(dǎo)腫瘤細胞死亡，因為所含RNA作為病原體識別受體的信號，并編碼IL-12，進一步增強誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

IL-15

與IL-2相比，IL-15不會導(dǎo)致Treg細胞的擴增，同時具有類似的免疫刺激特性。

ALT-803 是另一種包含IL-15 突變體（IL-15N72D）和IL-15RαSu/Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。在第一個人類I期試驗（NCT01885897）中，ALT-803 治療具有良好的耐受性，但19%的血液惡性腫瘤患者觀察到臨床反應(yīng)。最近進行了另一個劑量遞增 I 期試驗，評估 ALT-803聯(lián)合 nivolumab 治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未記錄劑量限制性毒性，21 名患者中有 6 名獲得客觀響應(yīng)。正在進行第二階段患者的連續(xù)招募。

其它的IL-15變體臨床試驗情況如下表所示：

IL-18

IL-18治療的臨床前療效有限，這可能是由于IL-18BP，一種高親和力的IL-18誘餌受體。目前，研究人員利用直接進化技術(shù)，開發(fā)出抗誘餌IL-18（DR-18），它維持信號傳導(dǎo)潛能，并且通過支持效應(yīng)器T細胞的發(fā)育、減少T細胞衰竭、增強NK細胞的活性和成熟等途徑，在小鼠體內(nèi)發(fā)揮出強大的抗腫瘤作用。

IL-23和IL-36

IL-36γ 與IL-23和OX40配體聯(lián)合應(yīng)用，在臨床前動物模型中成功用于促進急性炎癥，以有效控制腫瘤，目前正在臨床試驗中進行研究（NCT03739931）。

過繼性細胞療法的補充

過繼性細胞療法（ACT）是近十年來癌癥治療領(lǐng)域的重要突破。IL-2、IL-7和IL-15等白介素已被廣泛用于改善過繼細胞的體外擴增和分化，并通過聯(lián)合給藥或通過基因工程將其導(dǎo)入轉(zhuǎn)移細胞來輔助ACT的治療。

IL-2

用IL-2支持ACT的治療在幾種癌癥類型中取得了不同的成功。例如，IL-2在黑色素瘤中與TIL聯(lián)合。此外， CAR-T細胞與IL-2的聯(lián)合也在一些試驗獲得了益處，但這種方法仍然面臨著與單獨使用白介素類似的毒性問題。

克服全身性IL-2治療的毒性作用，同時保持其支持ACT治療的能力的策略是設(shè)計的IL-2與IL-2R配對。經(jīng)過設(shè)計的IL-2不能與野生型IL-2R結(jié)合，但可與設(shè)計的IL-2R結(jié)合，傳遞天然IL-2信號。這種設(shè)計避免了全身毒性。在小鼠黑色素瘤模型中顯示出增強的ACT產(chǎn)品功效和可忽略的毒性作用。

IL-8

另一種完全不同的方法是使用腫瘤相關(guān)的白介素，如IL-8，通過過度表達相應(yīng)的受體來改善CAR-T細胞向腫瘤的浸潤。在膠質(zhì)母細胞瘤、卵巢癌和胰腺癌的臨床前模型中，IL-8受體CXCR1或CXCR2在CAR-T細胞中的表達顯著增強了在腫瘤中的遷移和持久性，并誘導(dǎo)了腫瘤的完全消退和持久的免疫記憶。

IL-12

目前在一些試驗中采用的另一種策略是通過細胞治療產(chǎn)品表達某些白介素。以這種方式，白介素僅在腫瘤部位局部表達，從而避免全身毒性作用，并招募額外的免疫細胞來建立針對CAR抗原陰性腫瘤細胞群的免疫應(yīng)答。這種方法被稱為“T細胞重定向抗原非限制性細胞因子啟動的殺傷”（TRUCKs）。IL-12是第一個用于TURCK概念驗證的白介素，其他白介素，如IL-7、IL-15和IL-23，此后也被用于CAR-T細胞設(shè)計。

在臨床前試驗中，CAR T細胞的IL-12表達導(dǎo)致巨噬細胞的招募和激活，這些巨噬細胞對于消除癌細胞至關(guān)重要，而癌細胞的抗原丟失通常會逃避CAR誘導(dǎo)的殺傷。第一個臨床試驗用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，然而，由于過度釋放IL-12可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用，該研究不得不終止。最近，一些臨床試驗開始使用具有安全開關(guān)表達IL-12的CAR-T細胞，試圖避免不受控制的IL-12釋放。

IL-7

IL-7和CC趨化因子配體19（CCL19）是維持淋巴器官T細胞區(qū)的必要條件。在臨床前，與傳統(tǒng)的CAR-T細胞相比，用于表達IL-7和CCL19的CAR-T細胞在腫瘤殺傷方面優(yōu)于常規(guī)的CAR-T細胞。組織病理分析顯示，腫瘤內(nèi)DCs、CAR-T細胞及內(nèi)源性T細胞浸潤增加。目前，有4項臨床試驗在評估CAR T細胞過度表達IL-7和CCL19的效果（NCT03198546，NCT03929107，NCT03932565和NCT04381741）。

IL-15

臨床前研究表明，NKT細胞IL-15的表達導(dǎo)致耗竭標(biāo)志物表達降低，體內(nèi)持續(xù)性增強，腫瘤部位定位增強，腫瘤控制能力提高。在CAR-T細胞中，膜結(jié)合IL-15導(dǎo)致T記憶干細胞的豐富性增加，且持續(xù)時間長，對CD19+白血病有很好的作用。正在進行的臨床試驗將工程化IL-15導(dǎo)入CAR-T細胞和CAR NKT細胞中，中期分析顯示，表達IL-15的抗GD2 CAR NKT細胞對3例難治性的神經(jīng)母細胞瘤患兒無劑量限制毒性，腫瘤部位顯示CAR NKT細胞存在，一名患者獲得骨轉(zhuǎn)移病變的消退。

IL-23

IL-23是最近報道的一種替代IL-12和IL-15等具有潛在毒性的白介素的方法。一項臨床前研究表明，含有IL-23亞基p40的工程化CAR-T細胞可產(chǎn)生自分泌IL-23信號，促進活化T細胞的選擇性增殖，提高抗腫瘤能力。此外，與使用IL-18或IL-15相比，副作用似乎減少了。

小結(jié)

總的來說，白介素單一療法仍然面臨著很大的局限性，最近出現(xiàn)了許多新的策略來解決這些問題。這一趨勢正在從應(yīng)用白介素的天然形式轉(zhuǎn)向復(fù)雜的工程化方法，涉及改變靶細胞群的受體親和力或設(shè)計腫瘤靶向融合結(jié)構(gòu)以提高療效和減少全身毒性作用。

此外，為了提高白介素治療的應(yīng)用率，聯(lián)合治療越來越重要。對白介素如何影響組織修復(fù)、癌癥進展和免疫逃避的新見解將大大有助于確定白介素如何參與對化療或ICI治療等既定療法的抵抗。因此，白介素治療可以釋放其他療法的潛力，從而幫助耐藥患者從中受益。

總之，白介素是協(xié)調(diào)TME和控制腫瘤-免疫細胞相互作用的關(guān)鍵元素，白介素治療癌癥已經(jīng)在臨床前和臨床研究方面取得大量令人興奮的新進展，這些研究將在未來幾年更多有趣的結(jié)果。

參考文獻：

1.Interleukins in cancer: from biology to therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 3 : 1–19.   

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中白介素的臨床應(yīng)用