一項新研究通過創(chuàng)建異種移植模型，在小鼠腦中植入干細胞衍生的人類小膠質(zhì)細胞，以觀察人類小膠質(zhì)細胞如何對阿爾茨海默病作出反應。

弗蘭德生物技術研究院

3月27日消息

小膠質(zhì)細胞是大腦中的特化免疫細胞。雖然它們通常保護我們的大腦，但也可能導致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。由于在人腦樣本中研究它們的復雜性，這一作用背后的確切機制尚不完全清楚。

現(xiàn)在，由倫敦大學學院（University College London，UCL）的 Bart De Strooper 教授和安特衛(wèi)普大學（Universiteit Antwerpen，UAntwerp）的 Renzo Mancuso 教授領導的研究團隊創(chuàng)建了一個異種移植模型，在小鼠腦中植入干細胞衍生的人類小膠質(zhì)細胞，以觀察人類小膠質(zhì)細胞如何對疾病環(huán)境作出反應。

Bart De Strooper 教授是英國倫敦大學學院失智癥研究教授。他曾是英國失智癥研究所（2017-2023年）的創(chuàng)始主任，現(xiàn)在是該研究所的研究小組組長。他還是比利時魯汶大學（KU Leuven）和弗蘭德生物技術研究院（VIB）的兼職分子醫(yī)學教授

他們的研究成果發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）雜志上，將有助于科學家們更好地了解阿爾茨海默病涉及的復雜機制。

研究于2024年3月27日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：25.0）雜志上

阿爾茨海默病是一種復雜、漸進性的神經(jīng)退行性疾病，影響全球千百萬人。世界衛(wèi)生組織預測，到 2050 年，阿爾茨海默病的病例數(shù)將增加三倍，這凸顯了開發(fā)新療法的迫切需求。

小膠質(zhì)細胞是我們大腦的免疫細胞，負責清除腦部碎片和應對炎癥�？茖W家們一直在研究這些細胞在阿爾茨海默病中的作用，因為它們在疾病中扮演著核心角色，尤其是在 β-淀粉樣蛋白斑塊的積聚和早期反應中。β-淀粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的標志，小膠質(zhì)細胞對這些斑塊作出反應，因為它們被視為腦部的異物，因此成為阿爾茨海默病中神經(jīng)炎癥的主要驅(qū)動因素。

在人體大腦樣本中研究這些細胞可能頗具挑戰(zhàn)，因為存在人與人之間的遺傳差異、死亡到檢查之間的時間間隔，以及其它腦部疾病的存在。實際上，對人類死后大腦樣本的研究顯示，小膠質(zhì)細胞的反應結(jié)果不一。此外，也不可能在死后的大腦上測試藥物的效果。

因此，該研究的第一作者 Nicola Fattorelli 博士和 Anna Martinez Muriana 博士，以及他們在 VIB-KU Leuven 腦與疾病研究中心、VIB-安特衛(wèi)普分子神經(jīng)學中心和英國失智癥研究所的同事們共同開發(fā)了一個獨特的小鼠模型。這個異種移植模型經(jīng)過基因改造，以模仿阿爾茨海默病患者大腦中 β-淀粉樣蛋白斑塊的積聚，并能移植干細胞衍生的人類小膠質(zhì)細胞。

在之前的一項研究中，一個類似的模型能夠展示移植的人類神經(jīng)元如何在阿爾茨海默病中死亡。新的研究發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病中神經(jīng)元是如何死亡的。現(xiàn)在，這種方法使研究人員能夠調(diào)查在人類阿爾茨海默病病程中，人類小膠質(zhì)細胞如何對淀粉樣斑塊作出反應。

通過細胞狀態(tài)圖譜以及由不同Aβ病理驅(qū)動的復雜小膠質(zhì)細胞阿爾茨海默病遺傳學示意圖

小膠質(zhì)細胞對阿爾茨海默病的反應

科學家們發(fā)現(xiàn)，與嚙齒類動物相比，人類小膠質(zhì)細胞對 β-淀粉樣蛋白的免疫反應更為復雜。人類小膠質(zhì)細胞在從正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻獱顟B(tài)的過程中也顯示出了不同的基因轉(zhuǎn)變。

“這對治療方案的開發(fā)可能有影響，”該研究的第一作者、VIB-安特衛(wèi)普分子神經(jīng)學中心研究小組組長 Renzo Mancuso 教授表示，“研究者在利用小鼠模型對阿爾茨海默病進行前臨床研究，以潛在地將小膠質(zhì)細胞作為治療目標時，需要謹慎行事，因為人類和小鼠小膠質(zhì)細胞的反應可能并不相同。”

人類小膠質(zhì)細胞在小鼠大腦中植入的圖像，顯示Aβ 斑塊（白色）、與疾病相關的小膠質(zhì)細胞（紫紅色）、抗原呈遞小膠質(zhì)細胞（青色）和穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細胞（綠色）

遺傳學和早期干預

該研究還表明，不同的阿爾茨海默病遺傳風險因素會影響人類小膠質(zhì)細胞對該疾病的反應。此外，阿爾茨海默病的遺傳風險分布在小膠質(zhì)細胞的不同反應狀態(tài)中，這進一步證明了小膠質(zhì)細胞在疾病過程中的重要性。這表明，未來以小膠質(zhì)細胞為目標的療法需要謹慎實施，因為遺傳因素可能會以不同的方式影響它們的細胞狀態(tài)，并以不可預測的方式改變疾病進程。

此外，數(shù)據(jù)還暗示了小膠質(zhì)細胞與可溶性 β-淀粉樣蛋白之間可能存在相互作用，這種相互作用在疾病過程的早期階段、斑塊形成之前就已經(jīng)出現(xiàn)。這種相互作用可能發(fā)生在阿爾茨海默病的非常早期階段，并可能潛在地影響疾病的進展。

目前仍存在的問題是，這種小膠質(zhì)細胞的反應是否會影響神經(jīng)元或其他腦細胞，誘導阿爾茨海默病中的細胞反應，最終導致神經(jīng)退行性病變，以及這對可能的治療方案意味著什么。與此同時，這個模型為測試治療阿爾茨海默病的新型藥物對人類小膠質(zhì)細胞的影響提供了獨特的可能性。

人小膠質(zhì)細胞對Aβ病理表現(xiàn)出復雜的異質(zhì)性反應

“總的來說，這項研究是理解阿爾茨海默病發(fā)病機制的重要一步。該研究為人類小膠質(zhì)細胞對阿爾茨海默病的復雜反應提供了新見解，這可能有助于研究人員開發(fā)出更好的疾病治療方案，” De Strooper 教授總結(jié)道，“我們的發(fā)現(xiàn)驗證了這種異種移植模型作為研究阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細胞反應遺傳基礎的強大工具的有效性。”

創(chuàng)立于1995年的比利時弗蘭德生物技術研究院

參考文獻

Source：Vlaams Instituut voor Biotechnologie

Understanding the role of microglia in Alzheimer's disease

Reference：

Mancuso, R., Fattorelli, N., Martinez-Muriana, A. et al. Xenografted human microglia display diverse transcriptomic states in response to Alzheimer’s disease-related amyloid-β pathology. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01600-y

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       原文標題 : 了解小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病中的作用