骨髓瘤新藥開發(fā)或迎轉(zhuǎn)折點(diǎn),一場攻克癌癥的預(yù)演
血液瘤藥物研發(fā)或迎新變局。
4月12日,F(xiàn)DA召開了今年第3場腫瘤咨詢委員會(ODAC)討論會。
這次ODAC會議沒有討論具體藥物的臨床試驗(yàn),而是聚焦于一個具有藥物臨床轉(zhuǎn)折點(diǎn)意義的議題:
現(xiàn)有數(shù)據(jù),是否支持微小殘留病灶(MRD)作為多發(fā)性骨髓瘤(MM)臨床試驗(yàn)的加速批準(zhǔn)終點(diǎn)?
在對一系列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析討論后,最終,專家組以12:0的投票結(jié)果,支持MRD作為替代終點(diǎn),用以MM新藥的加速批準(zhǔn)。
這不僅意味著,歷經(jīng)多年MRD終獲認(rèn)證,從而有望大幅縮短MM新藥的上市時間,對于抗腫瘤新型試驗(yàn)終點(diǎn)的開發(fā)和驗(yàn)證,或許也會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
雖然上述投票結(jié)果尚不能代表FDA的最終決定,但鑒于專家組的壓倒性支持,以及FDA在這次會議前的積極審查,或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實(shí)踐之中。
不止是血液瘤,MRD監(jiān)測在實(shí)體瘤領(lǐng)域也大有可為。
一項(xiàng)在肺癌中開展的研究證明,超過99%的MRD陰性患者沒有復(fù)發(fā),并且MRD在常規(guī)成像之前預(yù)測復(fù)發(fā)。這也意味著,肺癌MRD監(jiān)測對于患者的預(yù)后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。
不僅是肺癌,包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域,MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。未來,隨著研究的推進(jìn),MRD與其他腫瘤臨床終點(diǎn)間的關(guān)系或許也將得以揭示。
對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說,未來幾年,令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。
這一過程既充滿希望,又伴隨著諸多不確定性,但對那些能夠更早為患者帶來新治療希望的藥物,無疑將產(chǎn)生重大而有意義的影響。
/ 01 / 從ORR到MRD
在MM領(lǐng)域,好藥輩出,大量最新的臨床數(shù)據(jù)表明,無論初診患者還是復(fù)發(fā)后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長。
這也對MM新藥臨床終點(diǎn)提出了新的要求。
過去,對于MM新藥的上市申請,主要通過無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)獲得常規(guī)批準(zhǔn),或者通過客觀緩解率(ORR)獲得加速批準(zhǔn)。比如,2022年強(qiáng)生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市,依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。
但目前,這兩種類型的終點(diǎn)都面臨著各自問題。
首先是MM治療的緩解率普遍較高,對于新診斷的MM標(biāo)準(zhǔn)治療已達(dá)90%以上,難以通過ORR準(zhǔn)確反映新治療的獲益。
此前,也有研究證明,ORR數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對等。
過去,不少腫瘤藥物靠著PFS或ORR這些替代終點(diǎn)上市,但最終不少藥物沒能將這些替代終點(diǎn),與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫上等號。所以FDA越來越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù),以證明新的療法真得可以幫助患者延長生命。
比如Abecma等CAR-T療法,在臨床中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項(xiàng)III期臨床研究的論文中,研究人員在附錄中披露,Abecma組中有30%的患者死亡,而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者死亡率為26%。
為此,F(xiàn)DA專門召開會議對CAR-T療法的風(fēng)險-收益進(jìn)行評估。當(dāng)然,最終經(jīng)過FDA專家的投票,以8:3的投票認(rèn)為長期獲益大于風(fēng)險,即Abecma的數(shù)據(jù)支持其用于三線至五線骨髓瘤治療藥時具有積極的風(fēng)險獲益概況。
另一方面,隨著各種新型療法的涌現(xiàn),MM患者的PFS明顯延長。標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS已經(jīng)大于6年,中位OS大于10年。隨之而來的,是新的治療需要更長的隨訪時間才能顯示PFS的統(tǒng)計學(xué)差異,加上入組時間和隨訪時間,甚至?xí)^10年。
對于藥企來說,很難接受一項(xiàng)臨床動輒8年甚至10年,畢竟新藥的專利期是有限的;患者也很難用上新的治療藥物。
這種情況下,需要改革開發(fā)新的終點(diǎn),用以早期能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者長期臨床結(jié)果,使得新的有效治療能及時上市,給仍無法獲得治愈的MM患者帶來獲益。
MRD站了出來。
所謂MRD,即微小殘留病灶,指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細(xì)胞,含量或許微乎其微,但仍可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。
盡管MM仍不可治愈,但治療選擇非常多。從以前的化療、移植,到蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成抑制劑,MM預(yù)后得到了顯著改善,如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現(xiàn),MM更是趨于“慢性病”。
因此,對患者預(yù)后的監(jiān)測和復(fù)發(fā)的早篩也隨之變得越來越重要。全球范圍內(nèi),血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD,早已是共識。
過去幾年,醫(yī)學(xué)界也一直在研究,如何將高質(zhì)量的MRD數(shù)據(jù)和報告作為完善MRD預(yù)后作用的基礎(chǔ),并成為支持評估臨床上有意義的終點(diǎn)。
如今,在腫瘤學(xué)專家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)的數(shù)據(jù)后,F(xiàn)DA咨詢委員會的12名成員一致投票,支持使用MRD作為替代終點(diǎn),以加速批準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的新療法。
有市場人士表示,鑒于專家組的壓倒性支持,以及FDA在這次會議前的積極審查,或許MRD很快會被納入FDA的監(jiān)管實(shí)踐之中。
/ 02 / 時機(jī)愈發(fā)成熟
通過MRD,研究人員使用最靈敏的技術(shù),如流式細(xì)胞術(shù)NGF或二代測序NGS,來測量疾病負(fù)擔(dān)。
NGF和NGS分別可以將MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個有核細(xì)胞中可檢測出少于1個克隆性漿細(xì)胞。即MRD陰性結(jié)果,它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。
有報道稱,MRD陰性更能準(zhǔn)確提示患者預(yù)后。因此,國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統(tǒng)療效評估以外,新增了MRD療效評估。更有學(xué)者提出,MRD陰性應(yīng)成為新的CR標(biāo)準(zhǔn)。
2020 年,發(fā)表在《血液進(jìn)展》雜志上的一項(xiàng)大型薈萃分析(涉及 44 項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤臨床研究以及來自近 8100 名患者的 PFS 數(shù)據(jù))表明,實(shí)現(xiàn) MRD 陰性可以將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低 67%。根據(jù)該論文,在23項(xiàng)研究中,有近4,300名患者的總生存數(shù)據(jù),MRD陰性與死亡風(fēng)險改善55%有關(guān)。
這項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)界引起了轟動,但FDA沒有被說服。4月12日,F(xiàn)DA專家召開咨詢委員會會議審查新數(shù)據(jù),專家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過去臨床試驗(yàn)進(jìn)行的兩項(xiàng)獨(dú)立薈萃分析數(shù)據(jù)后,全票支持MRD作為替代終點(diǎn)。
具體來看,EVIDENCE的研究,選取了在新診斷MM患者中開展的16項(xiàng)2/3期隨機(jī)對照研究,篩選匯總進(jìn)行Meta分析,其中選取研究的MRD敏感性都達(dá)到10-5以上,研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長期臨床獲益的合理替代終點(diǎn)。
結(jié)果顯示,個體患者水平MRD與長期獲益存在強(qiáng)相關(guān)性,在所有新診斷MM(NDMM),以及符合與不符合移植條件的新診斷患者(NDTE和NDTinE),與PFS的Global OR(全局比值比,大于1的Global OR 越高,代表相關(guān)性越強(qiáng))水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者M(jìn)RD與PFS強(qiáng)相關(guān)性。類似地,結(jié)果同樣顯示患者M(jìn)RD與OS結(jié)果的強(qiáng)相關(guān)性。
而在反映MRD終點(diǎn)與研究長期終點(diǎn)相關(guān)性的試驗(yàn)水平方面,結(jié)果顯示,在所有NDMM中,MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如,在OS方面,在所有NDMM中,由于進(jìn)展后交叉或接受其他線數(shù)的治療,MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān);而在NDTinE中,MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出中等至強(qiáng)相關(guān)。
i2TEAMM研究則納入了20項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究,對超過1.2萬名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,以評估早期MRD終點(diǎn)(9個月及12個月MRD陰性率)是否能作為預(yù)測長期臨床獲益的早期終點(diǎn)。
結(jié)果顯示,9個月MRD陰性與PFS終點(diǎn),在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達(dá)到3.06、9.80和8.24,顯示出強(qiáng)相關(guān)性;在OS終點(diǎn)中,也顯示出強(qiáng)相關(guān)性。
而在試驗(yàn)水平方面,結(jié)果顯示,9個月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點(diǎn)均呈中等強(qiáng)度相關(guān)。
綜合分析,EVIDENCE及i2TEAMM均認(rèn)為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點(diǎn)。
越來越多數(shù)據(jù)分析證明,使用MRD作為替代終點(diǎn)的時機(jī)或許已經(jīng)成熟。
總體上,F(xiàn)DA認(rèn)可上述兩個獨(dú)立Meta分析的方法和結(jié)果。與此同時,基于兩個申請人提交的所有數(shù)據(jù),F(xiàn)DA還開展了額外的Meta分析,以驗(yàn)證利用所有數(shù)據(jù)是否會影響結(jié)果或結(jié)論。
結(jié)果顯示,個體患者水平,在所有不同MM人群中,9個月與12個月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強(qiáng)相關(guān)性;試驗(yàn)水平方面,MRD與PFS在多數(shù)疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性,NDTinE亞組中顯示出強(qiáng)相關(guān)性;MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。
雖然MRD的改善可能無法預(yù)測長期臨床益處的風(fēng)險,但FDA也指出這是使用任何早期終點(diǎn)的風(fēng)險。
/ 03 / 新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)?
如果FDA最終同意以MRD作為替代終點(diǎn),這將意味著骨髓瘤新藥開發(fā)的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn),藥企的臨床時間將大大縮短,藥物能夠更快地到達(dá)患者手中。
在此前的美國血液學(xué)會年會上,來自Atrium Health的醫(yī)學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項(xiàng)假設(shè)的3期試驗(yàn),該試驗(yàn)將針對強(qiáng)生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時美施貴寶的Revlimid和類固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細(xì)胞移植條件的一線患者。
根據(jù)Voorhees的計算,為了在統(tǒng)計學(xué)上顯示PFS益處,該試驗(yàn)需要招募1700多名患者,并且需要近10年的時間才能達(dá)到最終的PFS分析。
但如果基于MRD作為替代終點(diǎn),情況就會不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計,在某些情況下,基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個月就開始顯現(xiàn)。
負(fù)責(zé)EVIDENCE研究的Landgren博士相信,在試驗(yàn)開始3年后,就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計學(xué)意義的MRD改善。
而在i2TEAMM的研究中,若以MRD作為早期終點(diǎn),研究結(jié)果可在9至12個月內(nèi)獲得,而不是5年多的時間。
那么,如何應(yīng)用MRD加速M(fèi)M新藥研發(fā)呢?
根據(jù)FDA的補(bǔ)充說明,在傳統(tǒng)的“后線單臂-前線隨機(jī)對照”的兩個試驗(yàn)開發(fā)方法中,MRD可以在復(fù)發(fā)難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR,基于MRD和DOR的緩解時間以獲得加速批準(zhǔn),并繼續(xù)在前線治療的隨機(jī)對照研究中,將MRD作為次要終點(diǎn)進(jìn)一步驗(yàn)證。
另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗(yàn)方法”,可以基于一個隨機(jī)對照試驗(yàn)中的MRD評估,如MRD未達(dá)陽性仍可繼續(xù)研究,再通過同一試驗(yàn)中對長期臨床結(jié)果進(jìn)行隨訪,基于PFS和OS等長期獲益獲得常規(guī)批準(zhǔn)。
當(dāng)然,這仍存在一些局限性和不確定性。比如,可能由于時間原因,CAR-T療法的試驗(yàn)未被納入meta分析。此外,各試驗(yàn)的評估時間和隨訪時間各不相同。
此外,由于試驗(yàn)需要滿足一些預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)才能納入meta分析,因此結(jié)果可能無法反映其他未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)中MRD與PFS之間的關(guān)系。
而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中,包括腫瘤學(xué)主任Richard Pazdur在內(nèi)的FDA官員指出了,過去使用MRD的血液瘤藥物應(yīng)用存在的幾個問題。如在評估的癌癥類型中,多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數(shù)量最多,但MRD數(shù)據(jù)的接受率最低”。
FDA指出,主要問題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下,基于NGS的檢測無法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示,這些缺失的數(shù)據(jù)使整體結(jié)果無法解釋。
FDA專家小組提出的另一個擔(dān)憂是,開放MRD方法可能對藥物開發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過于關(guān)注MRD,藥企可能會放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗(yàn)”方法。
雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問題,但FDA也表示,進(jìn)行的薈萃分析代表了對MRD的穩(wěn)健評估,支持其預(yù)后價值,提供有關(guān)MRD評估適當(dāng)時機(jī)的信息,并表明MRD可能適合用作支持加速批準(zhǔn)的中間臨床終點(diǎn)。
不過,MRD與其他支持加速批準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)一樣,一切的前提是最終能夠證明長期獲益。而隨著監(jiān)管的轉(zhuǎn)變,MRD或許也將再次迎來一個加速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
全球范圍內(nèi),血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD,早已是共識;而實(shí)體瘤MRD檢測的臨床研究,同樣熱火朝天。包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域,MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。
可以確定的是,未來MRD檢測并不會局限在血液瘤領(lǐng)域,更會在實(shí)體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當(dāng)然,從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來看,實(shí)體瘤MRD對于技術(shù)的要求更高。
任何時候,可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標(biāo),在此基礎(chǔ)上,才能更進(jìn)一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點(diǎn)、患者長期獲益間的關(guān)系。
這一次,F(xiàn)DA專家的全票支持,意味著多年MRD終獲認(rèn)證,這或許是腫瘤藥物臨床終點(diǎn)變化的一個開端。
對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來說,未來幾年,令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來指導(dǎo)臨床及治療決策。
原文標(biāo)題 : 骨髓瘤新藥開發(fā)或迎轉(zhuǎn)折點(diǎn),一場攻克癌癥的預(yù)演
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