年初的ASCO大會上，洛拉替尼的CROWN研究隨訪數(shù)據(jù)引起了廣泛關注。

研究數(shù)據(jù)顯示，在洛拉替尼作為一線治療ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究中，經過5年的隨訪，洛拉替尼組患者的5年無進展生存率達到了60%，且中位無進展生存期尚未達到。

這一結果不僅在晚期NSCLC領域，甚至在整個實體瘤治療領域，都標志著洛拉替尼取得了前所未有的長期PFS記錄，將實體瘤治療提升到了一個新的高度。

然而，洛拉替尼可能沒有預見到，盡管其數(shù)據(jù)表現(xiàn)卓越，但并未能完全阻止競爭者的涌現(xiàn)；相反，潛在的挑戰(zhàn)者迅速崛起。

在9月份的ESMO大會上，新型ALK抑制劑NVL-655公布了其療效和安全性的最新數(shù)據(jù)。

研究結果顯示，在17名未接受過洛拉替尼治療的患者中，有53%的患者表現(xiàn)出治療反應，而在之前接受過洛拉替尼治療的85名患者中，也有35%的患者表現(xiàn)出反應。

這些數(shù)據(jù)暗示，NVL-655有潛力成為未來一線治療的有力競爭者。

無論NVL-655最終能否成功，有一點值得肯定：在藥物研發(fā)的激烈競爭中，美國的生物技術公司展現(xiàn)出了勇于面對挑戰(zhàn)、不斷探索新治療方法的精神。

這也許正是我們常說的biotech精神，也是國內生物技術企業(yè)需要學習和借鑒的。因為正是這種不斷追求創(chuàng)新和卓越的精神，推動整個行業(yè)持續(xù)前進，尋求新的突破。

/ 01 / “地獄難度”的賽道

對于晚期肺癌患者而言，一線藥物所帶來的總生存期（OS）及無進展生存期（PFS）的延長，是實現(xiàn)患者長期生存的關鍵治療窗口。

在臨床實踐中，通常將“5年生存且無疾病進展”定義為“臨床治愈”。在此之前，對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者來說，臨床治愈幾乎是遙不可及的夢想，但CROWN研究讓這一夢想變得觸手可及。

CROWN研究的最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，對照組使用克唑替尼治療的患者中位無進展生存期（mPFS）僅為9.1個月，而洛拉替尼治療組在中位60.2個月的隨訪后mPFS仍未達到。洛拉替尼組和克唑替尼組的5年無進展生存率分別為60%和8%。

該研究的主要研究者Benjamin Solomon在演講前表示，新的長期分析顯示的益處“代表了ALK陽性NSCLC患者有史以來最長的PFS，實際上據(jù)我們所知，這是迄今為止任何肺癌靶向治療中最長的PFS。”

洛拉替尼的卓越表現(xiàn)無疑為后續(xù)競爭者設立了更高的門檻。洛拉替尼已經取得了顯著的療效，這對挑戰(zhàn)者提出了更高的要求，不僅增加了“超車”的難度，而且隨著臨床試驗周期的延長，對資金實力和臨床研究能力的要求也越來越高。

在這種邏輯下，洛拉替尼在同領域內對競爭對手形成了一定的威懾。然而，在美國生物技術領域，從不缺乏勇于挑戰(zhàn)的參與者。

/ 02 / 頭鐵玩家的進擊

Nuvalent就是這樣一個有力的競爭者。

洛拉替尼并非無懈可擊。首先，ALK L1256F單突變可能導致洛拉替尼出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥；其次，洛拉替尼對TRK家族激酶的強抑制活性可能導致中樞神經系統(tǒng)的副作用。

根據(jù)CROWN研究，中樞神經系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為35%，在18.3個月的隨訪后，仍有38%的患者毒性未緩解。由于中樞神經系統(tǒng)的影響，1.5%的患者永久停藥，9%的患者暫停用藥，8%的患者減少劑量。

隨著腫瘤“慢病化”管理逐漸成為現(xiàn)實，ALK抑制劑的用藥安全性也日益受到重視。因此，盡管洛拉替尼的療效顯著，但考慮到安全性問題，將其作為一線治療直接使用仍存在不小的爭議。

正是針對洛拉替尼的潛在弱點，Nuvalent精準出擊。公司研發(fā)的分子NVL-655作為第四代ALK-TKI，既保持了對ALK的活性，又具有腦滲透性，同時避免了與TRK相關的神經毒性，用以應對第三代ALK-TKI的耐藥問題。

體外研究表明，NVL-655對ALK融合及其耐藥突變具有顯著的抑制作用。在此次ESMO大會上，Nuvalent展示了其人體1期試驗的更新數(shù)據(jù)。

可以看到，盡管隨訪時間延長、患者規(guī)模擴大，NVL-655的療效數(shù)據(jù)依然保持強勁，去年Nuvalent報告稱，在可評估的51名患者中，客觀緩解率（ORR）為39%；而現(xiàn)在，在所有劑量的103名受試者中，ORR為38%。

在具有基線ALK耐藥突變的患者中，反應率尤其令人印象深刻。85名對洛拉替尼耐藥的患者中，ORR為35%，表明這些患者對NVL-655治療有反應。

這使得科隆大學醫(yī)院的Jürgen Wolf教授認為，NVL-655可能是未來的一線治療選擇。因為在展現(xiàn)出足夠的療效的同時，NVL-655的耐受性也表現(xiàn)良好。

樂觀的分析師預測，NVL-655未來的潛在市場峰值可能超過60億美元。正是在NVL-655等具有顛覆性潛力的管線的支持下，盡管Nuvalent尚未有產品上市，但其市值已經超過70億美元。

/ 03 / 從臨床價值到商業(yè)價值

在美股市場，像Nuvalent這樣的生物技術公司并不少見。

這些公司的成長軌跡往往遵循一個相似的模式：從臨床需求出發(fā)，針對明確的臨床痛點進行創(chuàng)新和改進。

盡管在這條道路上失敗的案例屢見不鮮，但仍有一些公司能夠成功突圍，最終在商業(yè)上取得成功。

這些成功案例進一步激勵了更多的企業(yè)投身于這一領域，進行更深層次的探索和冒險，形成了一個積極的循環(huán)。

這種持續(xù)的創(chuàng)新和探索精神，正是默沙東前CEO喬治·W·默克所強調的：

“我們應當永遠銘記，藥物是為了人類而生產，而不是為了追求利潤而制造。只要我們堅守這一信念，利潤必將隨之而來。”

這或許也是國內生物技術公司需要借鑒的。

在過去幾年中，國內創(chuàng)新藥物的發(fā)展催生了許多這樣的生物技術公司。但客觀來看，并非所有的生物技術公司都能秉承這樣的理念，有些甚至將商業(yè)利益置于臨床價值之上。這也導致了無盡“內卷”的發(fā)生。

但海外無數(shù)的成功案例已經告訴我們，biotech要想實現(xiàn)可持續(xù)的成長和成功，只有確保其研發(fā)活動既能滿足患者的實際需求，才能在市場中獲得認可和回報。

       原文標題 : ESMO 2024｜挑戰(zhàn)“地獄難度”，冒險家與biotech精神