TCR－T療法是一種過繼免疫細胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）。過繼免疫細胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外進行擴增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細胞的目的。

TCR－T療法通過轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCRα／β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR（T cell receptor，T細胞抗原受體）的親和力和戰(zhàn)斗力，使T淋巴細胞能夠重新高效的識別靶細胞。通過輸注能夠識別特異靶標(biāo)的基因修飾T淋巴細胞，TCR－T療法賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。

這種方法除了能像化療和靶向治療一樣快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。TCR－T療法目前的臨床有效率相對較低，因此尋找有效的腫瘤靶抗原高親和性的TCR受體和優(yōu)化TCR－T細胞的轉(zhuǎn)化效率是目前的研究重點。

2．TCR－T療法基本步驟

TCR－T療法的基本步驟是：首先鑒定出一種或多種腫瘤抗原作為治療靶點，再獲得特異識別腫瘤抗原的的TCR序列；然后采用基因工程技術(shù)，將編碼抗原特異的TCR基因序列導(dǎo)入患者自身T細胞中，從而獲得特異識別腫瘤抗原的TCR－T細胞。這些TCR－T細胞通過體外培養(yǎng)進行大量擴增之后，被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以殺死腫瘤細胞。

圖1．TCR－T細胞療法的基本步驟

資料來源：《腫瘤抗原特異性T細胞受體改造的T細胞研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景—寧昕》

3．TCR－T技術(shù)優(yōu)勢

圖2． TCR－T技術(shù)原理

資料來源：AACR

傳統(tǒng)的免疫過繼治療，只是增加了效應(yīng)細胞的數(shù)量，對于效應(yīng)細胞的特異性并沒有提高，而且效應(yīng)細胞即使能和腫瘤細胞結(jié)合，其親和力也比較低。TCR－T療法直接改造T細胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”——TCR，加強了T細胞針對腫瘤細胞的特異性識別過程，而且提高了T淋巴細胞對于腫瘤細胞的親和力，使得原來無腫瘤識別能力的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞�？傊�，TCR－T細胞療法，一邊增加了T淋巴細胞的數(shù)量，一邊提高了T淋巴細胞對于腫瘤細胞的殺傷性，“兩手抓兩手都要硬”，從而達到了很好的腫瘤治療效果。

4．TCR－T與其他細胞療法

圖3．多種不同細胞療法的細胞類型比較

資料來源：浙商證券研究所

非特異性免疫刺激和免疫檢查點單抗都是通過增強已有的免疫系統(tǒng)來發(fā)揮抗腫瘤作用，不能促使免疫細胞攻擊腫瘤；腫瘤疫苗通過激發(fā)特異性免疫功能來攻擊腫瘤細胞，但是治療效果并不是特別好。在其他新技術(shù)作用有限的情況下，過繼性免疫效應(yīng)細胞治療以其特異性和靶向性脫穎而出，成為目前研究的重點。在多種細胞選項中，TCR－T和CAR－T因能夠表達特異性受體，靶向識別特異性的腫瘤細胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究。目前CAR－T已經(jīng)有兩款產(chǎn)品在國外獲批，TCR－T也已經(jīng)從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進臨床應(yīng)用。

圖4：TCR－T與CAR－T比較

CAR－T技術(shù)的原理就是通過基因工程技術(shù)將胞外特異性腫瘤抗原識別區(qū)、鉸鏈、跨膜區(qū)以及胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域四部分拼接后，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒載體、轉(zhuǎn)座子／轉(zhuǎn)座酶系統(tǒng)或直接轉(zhuǎn)染到效應(yīng)細胞，使細胞能表達抗原特異性的，經(jīng)體外擴增達到治療劑量后再過繼輸注給患者的一種細胞免疫治療策略。

CAR－T細胞只識別腫瘤表面抗原。這樣的作用方式更直接，不需要抗原呈遞的過程。但是這樣的作用機理同時也決定了CAR－T療法更適合表面抗原暴露程度更高的血液瘤。在實體瘤治療上，CAR－T療法目前也確實陷入了困境。而TCR－T細胞則可以識別腫瘤內(nèi)部抗原，更有可能沖破實體瘤堅固的防線。因此在可預(yù)見的未來，TCR－T療法將會有更大的發(fā)展空間。

二、TCR－T市場情況分析

1．低端細胞治療市場規(guī)模

腫瘤作為人類疾病第一大殺手，其治療藥物占據(jù)了藥物市場的最大份額。近幾年，腫瘤發(fā)病率和死亡率持續(xù)增高，預(yù)計后續(xù)腫瘤發(fā)病人數(shù)還會繼續(xù)增加�？鼓[瘤藥物的市場也會逐年遞增。之前，國外市場中的單抗藥物幾乎主導(dǎo)了整個市場份額的分配情況。隨著CAR－T和TCR－T細胞治療技術(shù)的不斷突破，相信CAR－T和TCR－T療法也將占據(jù)腫瘤治療市場的重要份額。

國內(nèi)開展細胞治療的醫(yī)院有上千家，主要以CIK、DC－CIK等低端技術(shù)為主。由于普通細胞治療靶向性差，治療效果不明顯，因此在國外已經(jīng)幾乎被淘汰。然而在國內(nèi)，由于普通細胞治療的臨床風(fēng)險較小，能部分提高患者免疫力，其作為輔助治療也能有一定的市場空間。普通細胞治療的費用平均每例3萬元人民幣，每年約有20萬例患者接受相應(yīng)的治療。據(jù)此估算，普通細胞治療市場規(guī)模大約在60億元人民幣。

從技術(shù)的發(fā)展角度看，CIK、DC－CIK終將離開腫瘤患者的治療選項。隨著更多腫瘤抗原靶點的開發(fā)以及細胞療法的技術(shù)改進，CAR－T和TCR－T細胞治療將成為主流的腫瘤治療手段。

2．根據(jù)患病人數(shù)估算CAR－T／TCR－T市場空間

美國預(yù)計2016年腫瘤新發(fā)病例168．5萬例，死亡病例59．6萬例。據(jù)報道，美國CAR－T療法費用為30－50萬美元／人，治療過程14天。國外機構(gòu)預(yù)測CAR－T療法市場空間超過1000億美元�？紤]到CAR－T和TCR－T療法在實體腫瘤治療上可能取得的突破，細胞治療在未來將打開更加巨大的市場空間。2015年10 月9日，國家癌癥中心主任陳萬青帶領(lǐng)團隊在國際著名癌癥專業(yè)期刊《癌癥通訊》（Cancer Letters）上首次發(fā)布了我國居民癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，我國5年內(nèi)診斷為癌癥且仍存活的病例數(shù)約為749萬，總體5年癌癥患病率為556／10萬人。以30萬人民幣費用，10％的治療比例估算，中國CAR－T／TCR－T療法的潛在市場空間超過2000億元人民幣。

3．根據(jù)適應(yīng)癥測算CAR－T／TCR－T市場空間：

根據(jù)《腫瘤臨床雜志（Clinical Cancer Research）》的統(tǒng)計，白血病和淋巴瘤這兩類血液腫瘤在美國的每年新增病例大約為3．8萬人，潛在市場規(guī)模約為110億美元。考慮到部分患者不適合接受CAR－T療法以及市場滲透率等因素，美國CAR－T／TCR－T療法的市場空間預(yù)計在50億美元左右。中國每年新增血液腫瘤患者8萬人左右，按每例患者30萬元人民幣計算，CAR－T／TCR－T療法的市場總量可達240億元人民幣。即使治療比例僅為10％，其市場空間也將有24億元人民幣。