1．4 Adaptive Biotechnologies

Adaptive Biotechnologies是一家美國西雅圖的測序分析平臺研發(fā)商，致力于發(fā)現(xiàn)免疫測序并轉(zhuǎn)化為臨床診斷和治療方案，以改善患者病情。其旗下ClonoSEQ MRD平臺，對血液中的MRD（微小殘留白血病）極敏感，可以檢測到低至1個細胞的水平。其擁有的TruTCR T細胞受體（TCR）篩查平臺可通過免疫測序和其他技術(shù)來鑒定和表征有效結(jié)合靶抗原的TCR。

2019年1月，Adaptive與羅氏旗下的Genentech達成合作。Adaptive將使用其研究性TCR發(fā)現(xiàn)平臺來確定患者體內(nèi)最佳的T細胞抗原受體，以便能夠最有效針對每位患者的個性化抗原進行治療。而Genentech則將根據(jù)Adaptive提供的信息設(shè)計和制造個性化的細胞藥物，以便為每位患者提供更好的治療服務(wù)。

1．5 Lion TCR

Lion TCR是一家處于臨床試驗階段的T細胞免疫治療公司，致力于開發(fā)TCR－T細胞免疫治療病毒性相關(guān)癌癥（肝癌、鼻咽癌）以及慢性乙型和丁型肝炎。技術(shù)基礎(chǔ)和知識產(chǎn)權(quán)來自新加坡科技局的Antonio Bertoletti教授團隊和德國慕尼黑科技大學Ulrike Protzer教授實驗室的全球獨家技術(shù)轉(zhuǎn)讓。作為HBV特異性TCR－T細胞治療肝癌的全球領(lǐng)先者，Lion TCR專注于治療病毒相關(guān)癌癥的產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化發(fā)展。

圖9．Lion TCR研發(fā)管線

資料來源：Lion TCR官網(wǎng)

2016年，Lion TCR在中新廣州知識城設(shè)立了廣州來恩生物醫(yī)藥有限公司，并建立了研發(fā)和生產(chǎn)基地，以促進產(chǎn)品在中國的臨床開展和商品化。2017年，來恩生物與中山大學三家附屬醫(yī)院合作開展肝癌晚期、肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)、肝移植術(shù)后預防腫瘤復發(fā)等臨床治療，并與中科院王福生院士合作，計劃在北京302醫(yī)院籌建實驗室并開展臨床治療。

Lion TCR公司在研的LioCyx用于晚期HCC（肝細胞癌）的初步臨床試驗已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的良好治療效果和非常好的安全性結(jié)果。LioCyx由Lion TCR的科學創(chuàng)始人Antonio Bertoletti教授開發(fā)。他曾啟動世界首例TCR－T細胞治療病毒相關(guān)癌癥的的臨床試驗，并用于肝癌治療，在這一領(lǐng)域的研究處于世界領(lǐng)先地位。

1．6 TCR2 Therapeutics

TCR2 Therapeutics成立于2015年，專注開發(fā)創(chuàng)新T細胞療法，治療實體瘤和血液瘤。其獨有的TRuC平臺，能夠?qū)μ烊籘細胞受體（TCR）進行改造，使其能識別腫瘤細胞特有抗原，從而激活T細胞并殺死癌細胞。

與目前設(shè)計的T細胞方法不同，TCR2 Therapeutics將腫瘤抗原識別結(jié)構(gòu)域直接融合到TCR的亞基上，并使用慢病毒載體將TRuC構(gòu)建體的遺傳信息轉(zhuǎn)移到患者自身的T細胞中。然后，該修飾的亞基被整合到天然TCR復合物中，產(chǎn)生的工程化T細胞配備有新的“歸巢裝置”，以檢測和結(jié)合癌細胞表面上的特定抗原。在抗原結(jié)合后，這些T細胞利用TCR產(chǎn)生更強大但受控制的針對癌癥的T細胞應(yīng)答。這種用TCR融合構(gòu)建體工程改造的T細胞，被他們稱為“TRuC－T”細胞。

TRuC－T細胞無需HLA匹配，就能讓T細胞識別腫瘤細胞，使其滿足更廣泛的患者群體。與CAR－T細胞相比，TRuC－T細胞在體內(nèi)具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，同時在臨床前研究中釋放出較低水平的細胞因子。

圖10．TCR2的創(chuàng)新TRuC技術(shù)

圖片來源：TR2官網(wǎng)

目前，TCR2有多個在研項目。其中進展最快的項目為TC－210，一款靶向間皮素陽性實體瘤的T細胞療法。間皮素是一類GPI（糖基磷脂酰肌醇）蛋白，在許多實體瘤細胞的表面都有大量表達，并且在正常組織中的表達較低。一些研究表明，間皮素的過量表達和特定癌癥的較差預后呈相關(guān)關(guān)系。這表示間皮素可能也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了一定的作用。

TCR2公司打算在1／2期臨床試驗中將TC－210用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性胸膜／腹膜間皮瘤和膽管癌。2019年1月，F(xiàn)DA批準了TC－210的IND申請，后者預計將在2019年初啟動1／2期臨床試驗。此外，TCR2已經(jīng)向FDA提交了一份關(guān)于TC－210治療惡性胸膜／腹膜間皮瘤的孤兒藥指定申請，并計劃為TC－210申請快速通道（Fast Track）。

TCR2的另一個項目，靶向CD19用于治療CD19陽性B細胞血液系統(tǒng)惡性腫瘤的TC－110，預計將在2019年下半年提交IND。其余的TC－220、TC－310和TC－410均處于臨床前開發(fā)的早期階段。除此之外還有TC－310和TC－410等項目正在嘗試開發(fā)雙TRUC－T細胞療法，旨在通過靶向多個腫瘤抗原來降低實體腫瘤或血液惡性腫瘤中抗原逃逸的可能性。這些第二代TRUC－T細胞還能夠整合平臺增強功能，以對抗惡性腫瘤微環(huán)境。

圖11．TCR2研發(fā)管線

圖片來源：TCR2官網(wǎng)

1．7 RootPath

生物技術(shù)公司RootPath于2017年在馬薩諸塞州劍橋市成立，另外在杭州設(shè)立了中國總部，在廣州還設(shè)有研發(fā)實驗室。2018年RootPath曾獲得700萬美元的種子輪融資。投資方是紅杉中國、火山石資本、百度風投和Nest．Bio Ventures。

RootPath的核心技術(shù)優(yōu)勢，在于其功能強大的新靶點發(fā)現(xiàn)平臺。該平臺能提供包括單細胞分析、腫瘤診斷和免疫治療在內(nèi)的多項服務(wù)，覆蓋眾多當前熱門領(lǐng)域，項目未來空間很大。目前，公司已經(jīng)完成了4項專利申請。

該平臺主要有三個應(yīng)用場景：單細胞分析服務(wù)，針對靶點、適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)和疾病的伴隨診斷；腫瘤診斷，服務(wù)于癌癥早期發(fā)現(xiàn)、健康管理；免疫治療，比如個性化TCR－T治療。

現(xiàn)階段，RootPath把主要精力放在了過繼性T細胞治療和TCR－T的結(jié)合上，并且已經(jīng)獲得了大量技術(shù)突破。

RootPath的TCR－T療法不同于傳統(tǒng)的單點靶向，可以做到多點靶向，對問題細胞進行“多角度進攻”。目前傳統(tǒng)的TCR－T治療，靶點通常是只有一個抗原，而且這個抗原只局限于一個特定的MHC（Major Histocompatibility Complex），在這種情況下腫瘤是非常容易逃逸的。RootPath認為這是目前TCR－T療法還不太成功的主要原因。他們通過研發(fā)，目前已經(jīng)可以實現(xiàn)同時靶向多個抗原。

在T細胞的體外擴增方面，目前的技術(shù)能夠得到的細胞數(shù)太少，導致對腫瘤的攻擊效果不夠強大。例如過繼性T細胞治療，很難在體外把T細胞擴增到足夠多的數(shù)量，而且回收到體內(nèi)后細胞數(shù)量還很容易繼續(xù)減少，這樣就大大降低了治療的效果。而RootPath目前已經(jīng)能夠做到在短時間內(nèi)把細胞數(shù)擴增到足夠的水平。

從T細胞培養(yǎng)速度來看，RootPath快于目前常見的免疫治療手段。臨床上，體外培養(yǎng)T細胞的最佳時間是2－3星期。超過這個時間，療效就會大打折扣。但是目前常見的免疫治療手段，細胞體外培養(yǎng)時間很多都需要超過三周，甚至一月。而RootPath研發(fā)出了能夠在2－3周時間培養(yǎng)擴增T細胞的技術(shù)。

以上技術(shù)目前仍在專利申請中，因此沒有透露更具體的技術(shù)手段。