2019年9月13日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布聲明稱，一些雷尼替丁藥物（包括Zantac等為人熟知的治療胃潰瘍藥品）含有一種稱為N－亞硝基二甲胺（NDMA）的亞硝胺雜質(zhì)。同日，歐洲藥品管理局（EMA）的執(zhí)行董事也發(fā)表聲明，要求人類藥物委員會（CHMP）提供指導(dǎo)如何避免人用藥物中的亞硝胺的方法，并表示在一家公司的吡格列酮和雷尼替丁樣品中檢測到亞硝胺雜質(zhì)。目前，F(xiàn)DA和EMA已經(jīng)開始在美國和歐盟范圍內(nèi)對雷尼替丁進行審查。

這次在雷尼替丁中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)NDMA并不讓人感到陌生，它正是一年前引發(fā)華海纈沙坦巨大風(fēng)波中的主角。

華海纈沙坦事件回顧

2018年，華海因生產(chǎn)的纈沙坦原料藥中發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)NDMA，引發(fā)EMA和FDA調(diào)查。7月5日EMA發(fā)布召回公告，表示獲知華海川南工廠生產(chǎn)的纈沙坦中檢測出NDMA雜質(zhì)，隨機抽檢雜質(zhì)含量為3．4－122 ppm，平均值為66．5ppm。根據(jù)ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）指導(dǎo)原則M7為限制潛在致癌風(fēng)險而對藥物中DNA活性（誘變性）雜質(zhì)進行的評估和控制，認(rèn)為該雜質(zhì)水平需引發(fā)警惕。FDA則于7月底至8月初對華海川南工廠進行現(xiàn)場檢查，9月28日將其列入進口禁令66－40。

根據(jù)FDA警告信，筆者梳理出一條華海纈沙坦NDMA問題的時間線，見下表

［ ］：FDA警告信中隱藏信息，參考華海藥業(yè)的翻譯文件補齊

華海表示，發(fā)現(xiàn)NDMA雜質(zhì)時，各國監(jiān)管部門尚未對該雜質(zhì)制定可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其纈沙坦現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年經(jīng)過了EMA和FDA批準(zhǔn)，符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

但FDA提醒，通用行業(yè)規(guī)范可能并不總與CGMP要求保持一致，企業(yè)需要對其生產(chǎn)藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。ICH M7提示，變更原料藥生產(chǎn)工藝時，變更評估要確定是否會導(dǎo)致任何新的誘變雜質(zhì)或已知誘變雜質(zhì)更高的接受標(biāo)準(zhǔn)。FDA與制造商密切合作，解決產(chǎn)品中的雜質(zhì)問題，增加緊缺藥物供應(yīng)。

亞硝酸化合物

在2018年6月之前，NDMA和NDEA不在已確定的沙坦類藥物雜質(zhì)中，因此常規(guī)測試未檢測到。有些沙坦含有一種特殊的環(huán)結(jié)構(gòu)（四唑環(huán)），在某些條件下，當(dāng)使用某些溶劑、試劑和原材料時，合成過程中可能生產(chǎn)形成亞硝胺雜質(zhì)。此外，當(dāng)制造商在制造過程中使用了受污染的設(shè)備或試劑也會導(dǎo)致藥物中存在雜質(zhì)。沒有四唑環(huán)的其他類藥物，如阿齊沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦，暫不涉及此風(fēng)險。

NMDA事件給華海制藥帶來巨大影響，2017年度，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售收入為3．28億元，纈沙坦制劑銷售額為2043萬美元。2018年美國停止進口華海生產(chǎn)的纈沙坦原料藥以及用這些原料藥制成的制劑，歐盟也禁止華海藥業(yè)浙江臨海川南工廠產(chǎn)品入境。華海除停產(chǎn)停供帶來的直接損失外，還將面臨產(chǎn)品召回，客戶賠償以及后續(xù)可能發(fā)生的訴訟費用。

同時受到震蕩的還有超過百億市值的沙坦類藥物市場。華海之后，由于Aurobindo、Mylan、Sandoz、Teva等其他公司成品中也發(fā)現(xiàn)了NMDA或NDEA，引發(fā)了上千批次纈沙坦、氯沙坦、雷尼替丁的召回，造成關(guān)鍵藥物（包括纈沙坦和氯沙坦藥品）短缺，迫使FDA加快和優(yōu)先審查能緩解短缺的新藥或仿制藥申請。2019年3月，F(xiàn)DA優(yōu)先審查和批準(zhǔn)了印度制藥公司Alkem Laboratories Limited的仿制藥Diovan（纈沙坦）。FDA評估了該公司的制造工藝，確保他們使用了適當(dāng)測試方法來證明獲批纈沙坦產(chǎn)品不包含NDMA或NDEA，不存在其他亞硝胺雜質(zhì)形成的已知風(fēng)險。

各國管理辦法

NDMA和NDEA（N－亞硝基二乙胺）都是亞硝胺雜質(zhì)，經(jīng)動物試驗確定為動物致癌物，目前被列為人類可疑遺傳毒性致癌物。EMA引用一篇綜述評估了亞硝胺雜質(zhì)可能導(dǎo)致的最高癌癥風(fēng)險（根據(jù)動物研究推斷）：在10萬名患者中，每天以最高劑量服用華海纈沙坦（按雜質(zhì)平均含量66．5ppm計算），6年后，這些患者中增加了22例可能因NDMA導(dǎo)致的癌癥患者；每天以最高劑量服用4年，可能因NDEA導(dǎo)致的癌癥患者人數(shù)為8名。

2019年1月31日，EMA建議生產(chǎn)沙坦降壓藥的公司審查其生產(chǎn)工藝，以避免產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)，并根據(jù)現(xiàn)行國際準(zhǔn)則，為NDMA和NDEA設(shè)定了過渡期臨時限值。通過基于動物研究中每種雜質(zhì)的最大每日攝入量（NDMA：96．0ng，NDEA：26．5ng），除以每種活性物質(zhì)的最大日劑量，計算得到限值（見下表）。

隨后，F(xiàn)DA又在某些氯沙坦產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了新亞硝胺雜質(zhì)，即N－亞硝基－N－甲基－4－氨基丁酸（NMBA）。根據(jù)初步評估，暴露于NMBA的患者患癌癥的風(fēng)險增加比例與暴露于NDMA的患者相似，但低于暴露于NDEA的風(fēng)險。2019年2月28日，F(xiàn)DA發(fā)布了血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）中NDMA、NDEA和NMBA雜質(zhì)臨時限值（見下表）

歐洲藥品和保健質(zhì)量管理局（EDQM）網(wǎng)站上可查閱歐盟官方藥品檢驗實驗室制定的檢測沙坦類藥物NDMA和NDEA方法＊，并可基于這些方法開發(fā)和驗證適用于其他API中亞硝胺雜質(zhì)的分析方法。

EMA于2019年9月19日和26日發(fā)布通告要求人用藥上市許可持有人（MAH）在6個月內(nèi)審查其藥物中存在的亞硝胺污染風(fēng)險，如在藥物中檢測到亞硝胺，則MAH必須及時通知EMA，以便采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管措施。優(yōu)先考慮高風(fēng)險產(chǎn)品，在3年內(nèi)解決亞硝胺污染問題。FDA也發(fā)布了沙坦類和雷尼替丁等藥物中亞硝胺雜質(zhì)的檢測方法。