TCR－T細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)和潛在解決方案

盡管基于TCR－T細(xì)胞的免疫療法已在大部分接受治療的患者中顯示出一定的臨床療效，但在許多領(lǐng)域仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括：（1）靶向正常組織引起的免疫毒性；（2）工程化T細(xì)胞中TCR表達(dá)不足或短暫表達(dá)；（3）T細(xì)胞耗竭和功能障礙；（4）腫瘤免疫逃逸，以及（5）大多數(shù)癌癥患者缺乏有效的腫瘤特異性抗原作為靶點(diǎn)�？朔�這些挑戰(zhàn)將是未來取得更大臨床成功的關(guān)鍵。            

新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)

目前，用于TCR－T的有效和安全免疫治療的肽抗原靶點(diǎn)非常有限。目前使用的大多數(shù)靶點(diǎn)是TAA，盡管在腫瘤組織中上調(diào)，但在正常組織中仍保持低水平的表達(dá)，這可能導(dǎo)致自身免疫毒性。因此，新抗原似乎是TCR－T癌癥治療最安全的靶點(diǎn)。然而，在TCR－T臨床開發(fā)新抗原的主要挑戰(zhàn)包括：（1）新抗原形成突變在很大程度上是個(gè)體化的，并且在癌癥患者之間存在差異，因此難以開發(fā)出廣泛應(yīng)用的免疫治療產(chǎn)品；（2）新抗原在腫瘤組織中的表達(dá)常常是異質(zhì)性的。

盡管如此，近年來的報(bào)告強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞廣泛共享的免疫原性新抗原的出現(xiàn)，包括突變的KRAS和TP53。許多其他研究也證明了可用于產(chǎn)生潛在治療性腫瘤特異性TCR的共享新抗原的免疫原性。隨著下一代測序技術(shù)的發(fā)展，特別是單細(xì)胞DNA測序、轉(zhuǎn)錄組測序和成熟的體外驗(yàn)證方法，以個(gè)性化新抗原為靶點(diǎn)的TCR－T免疫治療可能在未來幾年成為一種流行的癌癥治療方法。此外，新出現(xiàn)的TAA類別，如癌胚抗原，也可能構(gòu)成未來TCR－T發(fā)展的可行靶標(biāo)。

最大化治療性TCR表達(dá)

轉(zhuǎn)基因α和β鏈的正確配對是阻礙TCR－T細(xì)胞發(fā)展的主要挑戰(zhàn)之一。由于每個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞包括兩條內(nèi)源性TCR鏈和兩條轉(zhuǎn)化的TCR鏈，因此具有未知特異性的異二聚體可導(dǎo)致潛在的自身免疫后果。另一個(gè)相關(guān)問題是，不恰當(dāng)?shù)摩粒�β鏈TCR配對將競爭CD3復(fù)合物，從而降低治療性TCR的表面表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

有幾種方法可對轉(zhuǎn)導(dǎo)的TCR鏈進(jìn)行適當(dāng)配對，包括：（1）部分鼠源化TCR的恒定區(qū)；（2）添加半胱氨酸殘基以促進(jìn)引入TCR鏈的二硫鍵；（3）改變內(nèi)源性TCR恒定區(qū)的二級結(jié)構(gòu)；（4）向轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR的細(xì)胞內(nèi)部分添加信號域；（5）將TCR－α／β鏈引入替代效應(yīng)細(xì)胞或構(gòu)建單鏈TCR。

增強(qiáng)治療性TCR表達(dá)的方法包括：（1）TCR－α和TCR－β鏈轉(zhuǎn)基因的密碼子優(yōu)化，以及（2）改變TCR－α／TCR－β載體配置以優(yōu)化表達(dá)。

減少不良事件

通常，靶向非腫瘤毒性是TAA的主要關(guān)鍵障礙，這種風(fēng)險(xiǎn)促使研究人員更仔細(xì)地研究共同的新抗原。目前，多個(gè)癌基因熱點(diǎn)突變正在被研究作為潛在的TCR靶點(diǎn)，如磷酸肌醇－3－激酶（PI3K）、KRAS和TP53。此外，通過帶有自殺基因的基因工程化的TCR－T細(xì)胞是采用的一項(xiàng)重要安全措施。顯然，發(fā)展可靠識別的個(gè)性化、高度特異性和免疫原性的腫瘤抗原靶點(diǎn)對于減少與TCR－T細(xì)胞治療相關(guān)的不良事件至關(guān)重要。

異體T細(xì)胞的移植物抗宿主病

使用同種異體T細(xì)胞是一個(gè)非常有希望的方案，可以克服制造問題、患者相關(guān)免疫細(xì)胞缺陷和治療延遲。為了使用同種異體T細(xì)胞，有必要控制由轉(zhuǎn)導(dǎo)的同種反應(yīng)性淋巴細(xì)胞引起的移植物抗宿主病以及宿主免疫系統(tǒng)對工程化淋巴細(xì)胞的排斥。

內(nèi)源性TCR基因、HLA－I位點(diǎn)或CD52分子的缺失是避免TCR－T移植失敗的策略之一，可通過多種方法實(shí)現(xiàn)，如基因編輯或使用siRNA。此外，多能干細(xì)胞技術(shù)也被認(rèn)為是一種潛在的解決方案。

小結(jié)

近年來，工程化T細(xì)胞在治療血液瘤方面顯示出極為優(yōu)越的療效。TCR調(diào)節(jié)對于T細(xì)胞的再活化、免疫應(yīng)答及其對外來抗原的臨床效應(yīng)至關(guān)重要。而TCR－T細(xì)胞具有CAR－T無法比擬的優(yōu)勢，在臨床前和臨床研究中顯示出巨大的潛力。

然而，提高TCR－T免疫治療的抗腫瘤療效仍然有幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，包括如何安全地增加治療性TCR的親和力，如何在患者群體中鑒定共有的腫瘤特異性抗原和TCR，以及如何調(diào)節(jié)TCR的表達(dá)并實(shí)現(xiàn)最佳功能。這些問題的解決將有助于充分發(fā)揮TCR－T細(xì)胞治療的潛力，給腫瘤患者解除病痛帶來希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine： Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12： 658753．

2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）： 2379．

       原文標(biāo)題 : 細(xì)胞治療的前沿領(lǐng)域：TCR-T細(xì)胞療法