好好做藥，它仍擁有無限可能……

4月22日，隨著恒瑞醫(yī)藥2021年年報公布，業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的國產(chǎn)四大PD—1之爭短暫告一段落。

恒瑞醫(yī)藥延續(xù)去年風(fēng)格，并未直接公布數(shù)據(jù)。億歐大健康依據(jù)卡瑞利珠單抗（200mg）醫(yī)保價格2928元／瓶、141．43萬瓶的銷售數(shù)據(jù)測算，2021年卡瑞利珠單抗銷售額約為41．41億元。收入雖同比小幅下降，依舊穩(wěn)坐國產(chǎn)PD—1第一寶座。

信達(dá)生物的信迪利單抗憑借最先進(jìn)醫(yī)保優(yōu)勢，表現(xiàn)也非常亮眼，銷售收入及銷量均保持強(qiáng)勁增長，去年收入約為28億元。但出海折戟，也讓信迪利單抗的海外銷售之路增加了許多不確定性。

受益于醫(yī)保報銷范圍擴(kuò)大帶來的新增患者需求、銷售團(tuán)隊(duì)擴(kuò)增以及藥品進(jìn)院數(shù)量增加，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗亦保持增長趨勢。2021年替雷利珠單抗銷售額約為16．5億元，相比2020的銷售收入，同比增幅超40％。

最令人意外的莫過于君實(shí)生物。特瑞普利單抗作為國內(nèi)第一個上市的PD—1，理應(yīng)享有先發(fā)優(yōu)勢，卻在銷售收入上節(jié)節(jié)敗退。2021年君實(shí)生物PD－1收入銳減59％，僅為4．1億元，呈斷崖式下跌。要知道，康方生物／正大天晴的派安普利單抗于2021年8月5日獲批上市，上市僅3個月就賣了2．12億元。后來者氣勢洶洶，君實(shí)生物國產(chǎn)PD—1第一梯隊(duì)的位置岌岌可危。

隨著業(yè)績陸續(xù)公布，不難看出券商們預(yù)測的千億市場在醫(yī)保國談的“砍刀”之下，已然縮水至百億。PD－1曾是被寄予厚望的明星靶點(diǎn)，如今儼然成了創(chuàng)新藥的“練兵場”。安信證券研究報告指出，預(yù)計(jì)至2022年底，將陸續(xù)有16款PD－1／PD－L1單抗在國內(nèi)上市，競爭愈發(fā)白熱化。

從2021年國產(chǎn)PD－1四大天王的成績單中，能給創(chuàng)新藥企什么啟發(fā)？PD－1們出海之戰(zhàn)進(jìn)展如何？

適應(yīng)證之爭

適應(yīng)證一直是PD－1的命門，業(yè)內(nèi)素來有“得大適應(yīng)證者得天下”的論斷。

據(jù)西南證券測算，國內(nèi)PD－1單抗總體市場規(guī)模有望達(dá)到305億元。其中非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌（her2陰性） 、肝癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌合計(jì)市占率超過70％。因此藥企想要在PD－1單抗百億市場中分一杯羹，大適應(yīng)證的布局必不可少。

恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗銷售額遙遙領(lǐng)先，其一就是適應(yīng)證廣泛且涵蓋大適應(yīng)證。

隨著注射用治療二線及以上鼻咽癌、一線鼻咽癌、一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線鱗狀食管鱗癌的4個新適應(yīng)證相繼獲批，卡瑞利珠單抗獲批適應(yīng)證總數(shù)達(dá)8個，是目前獲批適應(yīng)證最多的國產(chǎn)PD－1。但其在2021年醫(yī)保談判中，表現(xiàn)略遜一籌，新增的鼻咽癌兩項(xiàng)適應(yīng)證并未成功納入醫(yī)保目錄，有被其他對手超越的風(fēng)險。

縱覽四大國產(chǎn)PD－1醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證，不難發(fā)現(xiàn)肝癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌等大癌種，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)均有布局。除了發(fā)力大癌種，在2021年底的醫(yī)保談判中，各家更是鉚足了勁兒擴(kuò)充醫(yī)保目錄內(nèi)適應(yīng)證。

百濟(jì)神州的替雷利珠單抗與信達(dá)的信迪利單抗分別攜三項(xiàng)新適應(yīng)證華麗亮相2021年醫(yī)保目錄，君實(shí)生物的特瑞普利單抗也不甘人后，新增“三線鼻咽癌＋二線尿路上皮癌”2項(xiàng)適應(yīng)證。

事實(shí)上，在適應(yīng)證的選擇上，也極為考驗(yàn)藥企決策層的智慧。選擇大適應(yīng)證，市場前景雖好，但免不了在紅海市場“貼身肉搏”。選擇小的適應(yīng)癥，可以短暫回避與大品種的正面交鋒，快速開啟上市通道。但適用人群較窄，不可避免的影響藥企收入。

去年銷售收入嚴(yán)重掉隊(duì)的君實(shí)，正是吃了“小適應(yīng)證”的虧。2018年12月，君實(shí)拿下首個國產(chǎn)PD－1單抗（特瑞普利單抗）上市名額，獲批用于晚期黑色素瘤治療。在當(dāng)時，這一策略被理解為“從小適應(yīng)癥切入，再轉(zhuǎn)向大適應(yīng)證，避開主流大品種市場的正面交鋒”。

黑色素瘤在中國并不是一個高發(fā)癌種，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院斯璐教授曾公開指出，我國黑色素瘤發(fā)病率僅為0．8／10萬，低于淺色族群人。瞄準(zhǔn)小適應(yīng)證之后，特瑞普利單抗因降價幅度較少，遺憾錯過2019年底的國家醫(yī)保目錄談判的“順風(fēng)車”。而信迪利單抗降幅超60％，拿到了醫(yī)保目錄的門票，信達(dá)生物也成為當(dāng)年P(guān)D－1中唯一中選企業(yè)。

遺憾錯失一年機(jī)會之后，即使君實(shí)以超60％降幅的行動將特瑞普利單抗送入2020年醫(yī)保目錄，但僅有黑色素瘤這一小適應(yīng)證導(dǎo)致其2021年并未出現(xiàn)“以價換量”的效果。要知道，在晚期腫瘤治療領(lǐng)域，醫(yī)生對于超適應(yīng)證用藥仍有諸多顧慮。大而全的適應(yīng)證或是助推PD－1成為現(xiàn)金奶牛的重要因素。

不過，隨著三線及以后鼻咽癌、二線及以后尿路上皮癌適應(yīng)癥納入到醫(yī)保支付范圍之內(nèi)，君實(shí)生物的特瑞普利單抗銷售或?qū)⒒嘏��?/p>

商業(yè)化之路動蕩迭起

就算PD－1適應(yīng)證多、產(chǎn)品好、最終還要看能不能“賣得好”。

對于國產(chǎn)PD－1四小龍商業(yè)化而言，2021年無疑是個多事之秋：進(jìn)醫(yī)保存在諸多意外、團(tuán)隊(duì)商業(yè)化負(fù)責(zé)人幾經(jīng)變動、裁員等問題，限制了商業(yè)化發(fā)揮。

即便銷售團(tuán)隊(duì)強(qiáng)如恒瑞，卡瑞利珠單抗銷售收入依然同比下降。在2021年報中，恒瑞坦言“國家醫(yī)保談判產(chǎn)品價格降幅較大，例如主要產(chǎn)品卡瑞利珠單抗價格降幅達(dá) 85％�！弊�2021年3月1日起，卡瑞利珠單抗執(zhí)行2020版國家醫(yī)保目錄價格，加上產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時間不一等諸多情況，造成其銷售量上漲，收入?yún)s同比下降。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗則以近乎腰斬的收入，再現(xiàn)PD—1賽道的激烈戰(zhàn)況。其全年銷售收入僅為4．12 億元，這一數(shù)字僅相當(dāng)于后來者康方生物／正大天晴的派安普利單抗賣6個月的收入。

“君實(shí)面臨最大的挑戰(zhàn)，還是商業(yè)化體系的建設(shè)�！倍�事長熊俊在2021年報溝通會上的話更是印證了其PD－1的銷售短板。無論是為特瑞普利單抗設(shè)立首席商務(wù)官，還是與阿斯利康牽手推廣，最終結(jié)果都不盡如人意。

從2018年10月開始，君實(shí)生物先后挖來韓凈、段鑫、錢巍三人，任職首席商務(wù)官，負(fù)責(zé)PD—1的商業(yè)化。三人均有多年的跨國藥企銷售經(jīng)驗(yàn)，然而鐵打的PD—1，流水的首席商務(wù)官，錢巍更是履職不足5個月便離職，于2022年2月重新回到老東家羅氏制藥的懷抱。

于外，與阿斯利康短暫牽手，效果甚微。頻繁的團(tuán)隊(duì)更迭、橫生波折的外界合作讓外界對特瑞普利單抗的商業(yè)化多了幾分審視。以上種種，在年度報表匯成一句“2021 年亦是公司商業(yè)化團(tuán)隊(duì)較為動蕩的一年�！�

國內(nèi)PD－1競爭日趨白熱化，某種程度上而言，擁有一支懂進(jìn)院、學(xué)術(shù)營銷、醫(yī)保談判的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。從銷售團(tuán)隊(duì)來看，截至2021年底，君實(shí)擁有銷售人員846人，遠(yuǎn)低于恒瑞的“萬人軍”與信達(dá)生物、百濟(jì)神州的“千人團(tuán)”。

實(shí)現(xiàn)銷售量與收入雙增長的信達(dá)生物，正是在銷售人員與渠道上發(fā)力。至2021年底，信達(dá)共有銷售及市場推廣2768名，占公司總?cè)藬?shù)的一半，商業(yè)化渠道覆蓋范圍已拓展至320多個城市的約5100家醫(yī)院及1100間DTP藥房。建立自己的“銷售鐵軍”，或成為PD－1的制勝之道之一。

出海速度PK：誰能奪得首張F(tuán)DA門票？

從誕生之初，PD—1們就已布局國內(nèi)、與海外兩個市場。國內(nèi)市場規(guī)模日漸萎縮，而在布局已久的海外市場，PD—1們或?qū)⒂瓉碜约旱摹疤鹈燮凇薄?/p>

FDA曾公開表示，除了信迪利單抗，當(dāng)前至少有25個主要基于中國臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)的腫瘤開發(fā)項(xiàng)目，申請計(jì)劃提交、或正在進(jìn)行FDA審查。藥物出海已蔚然成風(fēng)。

由于國內(nèi)藥企缺乏在國外注冊上市以及商業(yè)化的經(jīng)驗(yàn)，往往選擇與跨國藥企牽手以求更好推進(jìn)全球市場，諸如禮來和信達(dá)合作推進(jìn)PD—1、君實(shí)生物與 Coherus BioSciences、百濟(jì)神州與諾華等。將海外市場商業(yè)化權(quán)益出售給更熟悉準(zhǔn)入規(guī)則、銷售網(wǎng)絡(luò)成熟的跨國藥企，似乎成為國產(chǎn)PD－1的最優(yōu)解。

先行者信達(dá)生物、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、康方生物等已相繼向FDA提交了PD－1抗體藥物的BLA（生物制品執(zhí)照申請），也將于今年陸續(xù)等待FDA的“審判”。

2月11日，在中國醫(yī)藥人員的“不眠夜”，ODAC最終以14：1的投票結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗，F(xiàn)DA也于3月正式拒絕信達(dá)生物的BLA。

在這場被稱為“出海教科書”的會議中，專家組認(rèn)為ORIENT－11是單一中國人群臨床研究得到的數(shù)據(jù)，不符合國際多中心臨床試驗(yàn)的要求，也不適用于美國患者人群和美國醫(yī)療實(shí)踐。他們建議信迪利單抗應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD－1療法作為對照組進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)。

從這場會議中，不難看出FDA正在收緊對國產(chǎn)PD－1們的審批標(biāo)準(zhǔn)。信迪利單抗之后，國產(chǎn)PD—1的后浪們能否成功拿到FDA的門票？君實(shí)生物的特瑞普利單抗將于本月揭曉謎底。

在業(yè)內(nèi)人士看來，特瑞普利單抗成功的概率極高。首先，其鼻咽癌適應(yīng)證已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，為美國市場提供了未滿足的醫(yī)療需求。其次，君實(shí)生物鼻咽癌一線3期臨床試驗(yàn)為國際多中心研究，符合FDA要求。

“目前為止，特瑞普利單抗出海沒有產(chǎn)生意料外問題，反饋正向。”2021年君實(shí)生物年報交流會紀(jì)要透露到，該P(yáng)D—1遠(yuǎn)程生產(chǎn)、GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）核查已圓滿完成。

如果獲批，特瑞普利單抗將有望在美國實(shí)現(xiàn)銷售，也將逐步打開全球市場銷售的大門，扭轉(zhuǎn)往日頹勢。值得一提的是，手握多項(xiàng)FDA認(rèn)定的特瑞普利單抗，或成為第一個在美國上市的國產(chǎn) PD－1 產(chǎn)品。

與特瑞普利單抗共同瞄準(zhǔn)鼻咽癌的派安普利單抗，亦在今年上半年闖關(guān)FDA，其申請適應(yīng)證為三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。由于FDA暫時沒有批準(zhǔn)過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇，所以康方生物的派安普利單抗已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。不過，勝負(fù)仍未可知。

“燒錢小能手”百濟(jì)神州有成功出海經(jīng)驗(yàn)加持，替雷利珠單抗成功出海概率極高。

2021年9月，F(xiàn)DA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者。此項(xiàng)上市申請是基于一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、多中心的全球3期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是意向性治療人群的總生存期（OS），共有512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區(qū)的患者入組試驗(yàn)。

從試驗(yàn)主要終點(diǎn)及患者人群多樣性來看，替雷利珠單抗似乎初步滿足FDA要求。據(jù)美國《處方藥使用者付費(fèi)法案》，7月12日，替雷利珠單抗上市申請將由FDA一錘落定。

國產(chǎn)PD—1們征戰(zhàn)海外市場，正以燎原之勢重塑行業(yè)態(tài)勢。在過往的2021年，重金押注PD—1的企業(yè)們，有人賺得盆滿缽滿，有人于迷霧、困頓中，尋得方向。結(jié)局未定，PD—1作為百年難得一遇的明星靶點(diǎn)，雖遭遇殘酷的紅海競爭，但其用亮眼的收入來證明——好好做藥，它仍擁有無限可能……

本文來源于億歐網(wǎng)，原創(chuàng)文章，作者：肖傘傘。作者：肖傘傘      

       原文標(biāo)題 : 2021國產(chǎn)PD-1揭榜：鐵打的恒瑞，失速的君實(shí)