前言

基于抗體的生物療法是制藥市場(chǎng)增長(zhǎng)最快的細(xì)分市場(chǎng)之一，因?yàn)樗鼈兙哂懈哌x擇性和理想的藥理學(xué)特性，如更長(zhǎng)的半衰期，從而相比小分子藥物更加安全有效。截至2021年11月21日，美國(guó)和歐盟共有131種抗體藥物獲得批準(zhǔn)。此外，臨床開發(fā)中的抗體數(shù)量（I-III期）也在極速增長(zhǎng)。2021年，全球抗體藥物市場(chǎng)達(dá)到2173億美元，預(yù)計(jì)在未來(lái)十年內(nèi)將以約15%的年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。

抗體藥物的開發(fā)和發(fā)展是高度動(dòng)態(tài)變化的，了解抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)有助于我們發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)更具開發(fā)潛力的候選藥物�；�于截至2020年6月批準(zhǔn)的89種抗體藥物的信息，如抗體形式、類型、制劑、pH值、活性藥物成分（API）濃度以及給藥途徑，我們可以了解抗體藥物在治療目的、安全性、可開發(fā)性、PK和患者便利性方面的趨勢(shì)。這些分析結(jié)果將有助于我們理解抗體藥物的發(fā)展前景，并提高抗體藥物獲批的成功率。

抗體藥物的分子形式和亞型

上市的抗體生物有多種分子形式，這89種單克隆抗體中有82種（92%）是全長(zhǎng)的單克隆抗體，有1個(gè)是全長(zhǎng)IgG的雙特異性抗體（emicizumab）。在剩下的六個(gè)中，一個(gè)是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（blinatumomab），它由靶向CD3和CD19的scFv連接組成；三種是抗原結(jié)合片段（Fab），包括abciximab, idarucizumab和anibizumab；一種是Fab’（certolizumabpegol），這是一種在鉸鏈區(qū)下方被切割的Fab；最后一種只包含抗體的可變區(qū)（Fv），該可變區(qū)與一種名為PE38的外毒素融合。在這89種基于抗體的藥物中，有7種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其中抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物有效載荷偶聯(lián)。

此外，分析的89種抗體藥物中包含91個(gè)Fvs，因?yàn)槠渲杏袃蓚�(gè)是雙特異性抗體。在91個(gè)Fv中，84（92%）個(gè)Fv的輕鏈為κ鏈，其余7個(gè)（8%）為λ鏈。大多數(shù)上市的抗體藥物使用的重鏈亞型是IgG1，占到統(tǒng)計(jì)的抗體藥物的72.4%，另外分別有12個(gè)使用了IgG2重鏈和IgG4重鏈。

抗體藥物的類型和免疫原性

抗體藥物的類型包括以下四種：鼠源、嵌合體、人源化和全人源。在這89個(gè)抗體藥物中，有42個(gè)屬于人源化抗體，有31個(gè)全人源抗體。1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)鼠源抗體（muromonab），然而由于免疫系統(tǒng)的激活，鼠源抗體可能會(huì)引發(fā)免疫原性相關(guān)副作用。到了1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)人鼠嵌合抗體（abciximab）；1997年批準(zhǔn)了第一個(gè)人源化抗體（daclizumab）；2002年，adalimumab成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的全人源抗體。

自2003年開始，人源化和全人源抗體的批準(zhǔn)率超過(guò)了嵌合抗體和鼠源抗體。類似地，抗體藥物的重鏈和輕鏈可變區(qū)（VH和VL）的人源百分比隨著時(shí)間的推移而增加。平均而言，VH的人源化程度比VL略低 （86% vs 83%）。

抗體藥物可能引起免疫系統(tǒng)的抗抗體（ADA）反應(yīng)，這對(duì)PK、療效和藥物安全性具有重要的潛在影響。近年來(lái)，ADAs發(fā)生率較低的抗體得到了更多的批準(zhǔn)。1998年獲批的曲妥珠單抗成為第一個(gè)ADA發(fā)生率低于1%的抗體藥物。在所有統(tǒng)計(jì)的89個(gè)抗體藥物中，ADA的平均報(bào)告發(fā)生率為11.3 ± 8.0%；其范圍從bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%。

那么，抗體藥物的人源化率是否與ADAs直接相關(guān)呢？對(duì)這89個(gè)抗體藥物的分析顯示，盡管觀察到VH和VL隨著人源化率的增加ADA都有微弱的下降趨勢(shì)，但是其相關(guān)性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性差異。此外，從抗體類型上看，盡管再次觀察到微弱的下降趨勢(shì)，但ADA的中值沒(méi)有顯著降低。這些觀察結(jié)果表明，抗體藥物的免疫原性不僅僅取決于其人源化程度。

事實(shí)上，在接受免疫療法的患者中產(chǎn)生免疫反應(yīng)是一個(gè)非常復(fù)雜和多因素的過(guò)程。除了抗體的類型外，其他因素如分子序列特征、制造過(guò)程、制劑、在給藥時(shí)已經(jīng)存在的聚集體、給藥途徑以及患者的遺傳和疾病史，都可能發(fā)揮重要作用。

產(chǎn)品形式、給藥途徑和給藥頻率

抗體藥物的產(chǎn)品形式包括西林瓶、預(yù)先填充的注射器或注射筆以及凍干粉。關(guān)于產(chǎn)品形式的決策通常涉及到許多因素的考量，早期開發(fā)階段穩(wěn)定性研究中確定的API分子完整性（構(gòu)象穩(wěn)定性、聚集傾向，以及化學(xué)降解的影響，如氧化、脫酰胺和異構(gòu)化）起著關(guān)鍵作用。多年來(lái)，西林瓶一直是市場(chǎng)上抗體藥物最常見的產(chǎn)品形式，占到了55.2%。在其余產(chǎn)品形式中，凍干粉的形式占到22.9%，預(yù)填充注射器或注射筆占到21.9%。

抗體藥物的給藥途徑包括皮下、靜脈注射和其它如皮內(nèi)、玻璃體內(nèi)等。在這89種抗體藥物中，約三分之二（66.2%）是靜脈注射，另有27種（30.4%）是皮下注射。在剩下的三種藥物中，分別是皮內(nèi)（racotumomab）、肌肉內(nèi)（palvizumab）和玻璃體內(nèi)（ranibizumab）給藥途徑。

維持給藥頻率是指給患者服用維持劑量的頻率。從患者便利性和醫(yī)療成本的角度來(lái)看，這是一個(gè)主要考量因素。在89種上市的抗體藥物中，有70種需要定期維持劑量，其中6種提供了不止一種給藥方案。因此，這70種抗體藥物總共有79種給藥方案。這79種給藥方案中有9種為QW（11%），23種為Q2W（29%），10種為Q3W（14%），24種為Q4W（30%），13種≥Q5W（16%）。Q2W和Q4W是抗體藥物最常見的給藥方案。

抗體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

抗體藥物的PK數(shù)據(jù)包括清除率、消除半衰期和分布體積。下圖顯示部分抗體藥物藥代動(dòng)力學(xué)隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。

82種全長(zhǎng)抗體的半衰期從17小時(shí)（sacituzumab goitecan）到50天不等（ravulizumab），平均值為14.5天；大多數(shù)上市的抗體藥物在15至25天之間被清除。76種全長(zhǎng)抗體清除值范圍為0.46mL/小時(shí)（palivizumab）至350ml/小時(shí)（gemtuzumabozogamicin），平均值為14.8 ml/小時(shí)。盡管范圍很大，但73%的上市抗體藥物的清除率<20mL/小時(shí)，62%的清除率<15ml/小時(shí)。79種抗體藥物的分布體積范圍從2.5升（cetuximab）到21.4升 （gemtuzumab ozogamicin），平均6.4L。另外，同時(shí)還觀察了26種皮下注射產(chǎn)品的生物利用度隨時(shí)間的變化趨勢(shì)。2015年之前批準(zhǔn)的此類產(chǎn)品的平均生物利用度為60%，從2015年到2020年，這一比例已增至74%。

抗體藥物的制劑特征

制劑是生物藥開發(fā)的一個(gè)重要方面，對(duì)穩(wěn)定性、安全性、藥理學(xué)以及給藥途徑都有重要影響。下圖顯示了四種常用非活性成分、緩沖液、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑和表面活性劑的時(shí)間變化圖。在89種抗體藥物中，87種使用緩沖液，35種使用張力調(diào)節(jié)劑，60種使用穩(wěn)定劑，79種使用表面活性劑。

在87種含有緩沖液的制劑中，組氨酸是最常見的成分。與其他試劑相比，組氨酸具有更高的膠體穩(wěn)定性。有36種（41%）上市抗體藥物制劑中使用了組氨酸，平均濃度為3.0 mg/mL（范圍為0.7–8.9 mg/mL）。2015年之前，最常用的4種制劑成分是組氨酸（34%）、磷酸鹽（32%）、醋酸鹽（13%）和檸檬酸鹽（1.3%）。從2015年到2020年，排名前四的成分變?yōu)榻M氨酸（47%）、醋酸鹽（21%）、檸檬酸鹽（12%）和磷酸鹽（9%）。這表明組氨酸和醋酸鹽作為制劑成分的使用增加，而磷酸鹽的使用減少。

在穩(wěn)定劑的使用中，多年來(lái)，蔗糖一直是最常用的穩(wěn)定劑。在含有穩(wěn)定劑的60種制劑配方中，有36種（41%）上市抗體藥物制劑中使用了蔗糖，平均濃度為91.9mg/mL（范圍為4–822mg/mL）。2015年之前排名前四的穩(wěn)定劑是蔗糖（50%）、海藻糖（27%）、甘露醇（13%）和山梨醇（9%）。從2015年到2020年，排名前四的穩(wěn)定劑是蔗糖（54%）、海藻糖（20%）、山梨醇（14%）和甘露醇（11%）。因此，近年來(lái)蔗糖和山梨醇的使用有所增加，海藻糖和甘露醇的使用有所減少。

抗體藥物制劑中張力調(diào)節(jié)劑的使用中，除了2001年批準(zhǔn)的alemtuzumab使用了氯化鈉（NaCl）和氯化鉀（KCl），NaCl一直是市場(chǎng)上抗體藥物制劑中唯一用作張力調(diào)節(jié)劑的鹽。

表面活性劑用于抗體藥物制劑中，以防止抗體在空氣-水界面處的聚集和變性。在79種使用表面活性劑的制劑中，53種使用聚山梨醇酯80（67%），平均濃度為0.41mg/mL（范圍為0.04–2.00mg/mL）。在抗體制劑中廣泛使用聚山梨酯基非離子去滌劑作為表面活性劑。

小結(jié)

抗體藥物已經(jīng)成為近幾十年來(lái)最成功的生物藥類型。抗體作為生物治療藥物的迅速崛起得益于抗體發(fā)現(xiàn)、制造、產(chǎn)品和臨床開發(fā)以及藥物遞送方面的技術(shù)進(jìn)步。通過(guò)分析已上市抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)，我們可以觀察到這種趨勢(shì)背后的驅(qū)動(dòng)因素。例如通過(guò)最大限度地減少副作用（如免疫原性）來(lái)提高安全性；通過(guò)CMC過(guò)程、藥代動(dòng)力學(xué)和給藥頻率的改進(jìn)，增加開發(fā)的成功率；以及增加對(duì)患者便利性。所有這些驅(qū)動(dòng)因素都是相互關(guān)聯(lián)的，并將隨著我們?cè)诳贵w藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的增長(zhǎng)，以及新的治療概念、分子形式和制造技術(shù)的出現(xiàn)而繼續(xù)發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

1.Trendsin industrialization of biotherapeutics: a survey of product characteristics of89 antibody-based biotherapeutics. MAbs.2023 Jan-Dec;15(1):2191301.

       原文標(biāo)題 : 抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化趨勢(shì)