盡管研究表明攜帶 APOE e4 變異顯著增加遲發(fā)性阿爾茨海默病（LOAD）的終生風(fēng)險(xiǎn)，但有證據(jù)表明，改變?cè)撟儺惐磉_(dá)可能是該疾病有希望的治療靶點(diǎn)。

《神經(jīng)病學(xué)直播》

7月30日消息

在最近一項(xiàng)使用表觀(guān)遺傳療法（Epigenetic Therapy）策略的研究中，該候選藥物在人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSC）衍生的神經(jīng)元和人類(lèi)等基因 APOEe4 類(lèi)器官中顯示出編輯載脂蛋白E（APOE）和 APOEe4 表達(dá)的功效，最終降低了兩種模型中 APOE-mRNA 和蛋白質(zhì)的水平。這些研究結(jié)果為該療法的有效性提供了體外和體內(nèi)的概念驗(yàn)證，并表明該候選藥物微調(diào) APOE 表達(dá)的能力有助于開(kāi)發(fā)一種預(yù)防或延緩遲發(fā)性阿爾茨海默�。↙OAD）的治療方法。

研究結(jié)果在2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC 2023）上發(fā)布

使用這種治療方法，在同基因 hiPSC 衍生的神經(jīng)元和 e3 等位基因純合的類(lèi)器官中沒(méi)有檢測(cè)到 e3 等位基因的編輯。將腺相關(guān) dCas9-KRAB-MeCP2 載體注射到 APOEe4 和 APOEe3 小鼠的海馬體中，進(jìn)行體內(nèi)研究，結(jié)果表明 mRNA 和蛋白質(zhì)減少了 50-70%。研究人員注意到，使用慢病毒 CRISPR/Cas 系統(tǒng)以相同的等位基因特異性方式靶向 ApoEe4 會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似的效果。

“我們基于基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種新的阿爾茨海默病治療平臺(tái)。該平臺(tái)通過(guò)關(guān)閉基因周?chē)�的基因組區(qū)域，使轉(zhuǎn)錄機(jī)制更難接近，從而降低 APOE 的表達(dá)，APOE 是 AD 最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。這項(xiàng)研究為我們在人類(lèi)細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物模型中的治療策略提供了概念驗(yàn)證，證明了與阿爾茨海默病病理相關(guān)的療效和有益效果，”杜克大學(xué)（Duke University）醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授、資深作者 Ornit Chiba-Falek 博士說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，Chiba-Falek 及其同事基于 CRISPR/ dCas9 編輯策略，開(kāi)發(fā)了一種表觀(guān)遺傳療法平臺(tái)，通過(guò)靶向修飾 APOE 基因座中的表觀(guān)遺傳景觀(guān)，特異性地減少 APOE 和 APOE e4 等位基因。在 7 月 16 日至 20 日于荷蘭阿姆斯特丹舉行的 2023 年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC 2023）上，研究人員展示了他們?cè)O(shè)計(jì)的一種候選治療方法，以等位基因區(qū)分的方式靶向 APOE e4，使編輯等位基因具有特異性和準(zhǔn)確性。

針對(duì) APOE 啟動(dòng)子中的調(diào)控元件，開(kāi)發(fā)了類(lèi)似的方法。然后在體外使用人類(lèi) hiPSC 衍生的神經(jīng)元和類(lèi)器官來(lái)評(píng)估該平臺(tái)，以及在 APOE 人源化小鼠的海馬中立體定向注射該系統(tǒng)，培養(yǎng)人類(lèi) APOE 基因座取代小鼠同源基因。

“APOE 是一種新的阿爾茨海默病治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究的結(jié)果為阿爾茨海默病的基因治療奠定了基礎(chǔ)，并為將這種針對(duì) APOE 的表觀(guān)遺傳療法推向臨床研究和最終的阿爾茨海默病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供了基礎(chǔ)，” Chiba-Falek 說(shuō)。

總而言之，該系統(tǒng)技術(shù)還為改進(jìn)平臺(tái)以開(kāi)發(fā)基因特異性甚至等位基因和細(xì)胞類(lèi)型特異性療法提供了機(jī)會(huì)。因此，這種方法可能潛在地推動(dòng)遲發(fā)型阿爾茨海默病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的發(fā)展。

“我們的下一步是調(diào)查性的新藥應(yīng)用研究：安全性、作用機(jī)制和動(dòng)物模型（非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物）的持久性。我們的愿景是在 APOEe4 等位基因攜帶者群體中，將 AD 藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域推向精準(zhǔn)醫(yī)療，防止 APOE 致病型的產(chǎn)生，并防止 APOE 致病型的產(chǎn)生，” Chiba-Falek 說(shuō)。

最近，主要作者 Boris Kantor 博士，杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)副教授，在 AAIC 2023 期間接受了神經(jīng)病學(xué)直播的采訪(fǎng)，討論了研究這種創(chuàng)新方法的好處。他談到了表觀(guān)遺傳編輯方法在 DNA 改變和酶活性方面與傳統(tǒng)遺傳編輯方法的不同之處。他還談到了激活 Cas9 在 DNA 損傷、脫靶效應(yīng)和早期干預(yù)方面的優(yōu)勢(shì)。此外，Kantor 還分享了他對(duì)表觀(guān)遺傳編輯可能如何利用基因檢測(cè)和生物標(biāo)志物為疾病預(yù)防和阿爾茨海默病預(yù)防性治療鋪平道路的看法。

創(chuàng)立于1838年的杜克大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：NeurologyLive

Epigenetic Therapy Demonstrates Efficacy in APOE Reduction for Alzheimer Disease

Reference：

Kantor B, Rittiner J, Odonovan B, Chiba-Falek O. APOE-targeted epigenome therapy for late onset Alzheimer’s disease. Presented at: 2022 Alzheimer’s Association International Conference; July 16 to July 20; Amsterdam, the Netherlands. Abstract 80698.

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       原文標(biāo)題 : 表觀(guān)遺傳療法證實(shí)了減少APOE表達(dá)對(duì)阿爾茨海默病的療效