如何來定義2024年的全球創(chuàng)新藥？我們現(xiàn)在還無法給出一個確切的答案。但對于身處其中的細(xì)胞療法來說，答案已經(jīng)躍然紙上：細(xì)胞療法實體瘤的爆發(fā)元年。

2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首款上市的TIL療法。

這意味著，細(xì)胞療法開始邁入實體瘤時代。

8月1日，Adaptimmune宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的滑膜肉瘤成人患者。

Tecelra不僅是十多年來針對滑膜肉瘤的首個新型治療選擇，更在全球范圍內(nèi)成為首個獲批上市的TCR-T療法。這標(biāo)志著，細(xì)胞療法在實體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。

后續(xù)，Iovance發(fā)布的2季報顯示，Lifileucel上市后的市場接受度超出預(yù)期，預(yù)計明年總收入將逼近5億美金。

雖然此前波折重重，但今年以來，從產(chǎn)品上市，到商業(yè)化表現(xiàn)，每個例子都在告訴市場：細(xì)胞療法在實體瘤，未來已來。

/ 01 / Lifileucel打響第一槍

在實體瘤領(lǐng)域，打響第一槍的細(xì)胞療法是Lifileucel——一種TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法療法。

所謂腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，指的是存在腫瘤微環(huán)境中具有異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髄源性抑制細(xì)胞等。

從機(jī)制來看，TILs是免疫系統(tǒng)的前線戰(zhàn)士，會被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而，數(shù)量稀少和活性降低等因素，限制著它們對抗腫瘤的能力。

因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細(xì)胞療法的關(guān)鍵。從流程來看，TILs與CAR-T療法類似，可以簡單概括為：

通過收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴(kuò)增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內(nèi)，使其識別并清除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。

由于TILs來源于腫瘤組織，不僅具備識別來自細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點，并且還有浸潤性強(qiáng)、安全性相對更優(yōu)等優(yōu)點�；�于種種優(yōu)勢，以及攻克實體瘤的遠(yuǎn)大前景，TILs療法備受矚目。

從臨床數(shù)據(jù)來看，Iovance的Lifileucel表現(xiàn)的確不錯。針對已經(jīng)沒有有效療法的黑色素瘤患者，Lifileucel仍為這些患者帶來了生存希望：

支持該療法上市的C-144-01臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個月的隨訪時，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時間，但有42%的患者反應(yīng)持續(xù)兩年或更長時間。

任何一種前沿療法的突破，從機(jī)制的逐步了解，再到實際應(yīng)用都是一個漫長的過程，TIL療法更甚。

早在1982年，美國國家癌癥研究所就發(fā)現(xiàn)了TIL，但醫(yī)學(xué)界在持續(xù)了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點的最新進(jìn)展后，才為TIL治療方案鋪平了道路。直到2024年，歷時40年該療法才真正成藥。

當(dāng)然，過往的坎坷與挫折，不會改變一個事實，那就是細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域的光明前景。

/ 02 / Tecelra完成接力

Lifileucel打響第一槍后，Tecelra馬上完成了接力。與Lifileucel不同的，Tecelra是一種TCR-T療法。

從機(jī)制來看，TCR-T與CAR-T大同小異。

CAR-T的改造是給T細(xì)胞“換頭”，將T細(xì)胞取出人工安裝識別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動器“后，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用。

TCR-T療法，則是直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細(xì)胞中，使得原來不能識別腫瘤的T細(xì)胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

不過，相比于CAR-T，市場對TCR-T期待更高。

因為，在治療實體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現(xiàn)這種差異的原因在于，二者識別抗原的機(jī)制截然不同。

CAR細(xì)胞識別的是腫瘤表面抗原，所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

而TCR可識別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段，識別的是細(xì)胞內(nèi)部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，使得TCR在對抗實體瘤時效果更佳。

并且，由于細(xì)胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%，其他蛋白都在細(xì)胞內(nèi)部。所以，TCR療法可識別的靶點數(shù)量可達(dá)到90%，遠(yuǎn)超CAR能識別的靶點數(shù)量。

隨著靶點數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

Tecelra則在一定程度上，為TCR-T療法的可行性提供了證明。

Tecelra針對的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達(dá)僅限于免疫特權(quán)部位，但在多種實體瘤中卻有表達(dá)，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。

Tecelra獲批的適應(yīng)癥是SS，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統(tǒng)免疫療法對其效果有限。

目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會在手術(shù)前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

根據(jù)SPEARHEAD-1試驗的結(jié)果，44名接受Tecelra治療的患者中，ORR達(dá)到了43%，完全緩解率為4.5%，中位緩解持續(xù)時間為6個月。在有反應(yīng)的患者中，39%的患者緩解持續(xù)時間達(dá)到12個月或更長。

正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來了新的希望。

/ 03 / 商業(yè)化爆發(fā)點燃熱情

當(dāng)然，對于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來說，上市只是開始，更重要的是完成研發(fā)-銷售的閉環(huán)。即，上市的藥品，最終能夠獲得市場的認(rèn)可，這才能推動整個產(chǎn)業(yè)持續(xù)走向新階段。

雖然細(xì)胞療法產(chǎn)品相繼在實體瘤領(lǐng)域完成突破，獲批上市，但此前市場是忐忑的，畢竟誰也不知道Lifileucel、Tecelra能否受到市場認(rèn)可。畢竟，它們依然存在不可回避的bug。

例如，成本高昂。大家都知道，個性化的生產(chǎn)方式，注定了該療法的成本不會太低。最終的體現(xiàn)是，定價高昂。

目前，Iovance的lifileucel的定價達(dá)到51.5萬美金，這還并非TIL療法的全部費用。因為，在治療過程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨收費的項目，大約為5855美金。也就是說，總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬美金，合人民幣374萬元左右。

但事后來看，市場對于頂級高昂的實體瘤細(xì)胞療法，接受度可能超出預(yù)期。

今年二季度，Iovance總產(chǎn)品收入超過3000萬美金；對于第三季度，Iovance給出的產(chǎn)品收入指導(dǎo)為5300萬至5500萬美元，整個2024財年為1.6億至1.65億美元，而2025財年預(yù)計為4.5億至4.75億美元。

此前，市場的共識是，2024年該公司收入為1.4億美金，2025年不超過4億美金（3.95億）。很顯然，目前l(fā)ifileucel的表現(xiàn)超出了市場的預(yù)期。

如果未來2年，lifileucel、Tecelra均能交出足夠亮眼的商業(yè)化成績，這無疑是對整個細(xì)胞療法在實體瘤的肯定。屆時，細(xì)胞療法在實體瘤的發(fā)展，也必然會涌入更多的資金青睞，取得更多的突破與更大的成就。

創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的發(fā)展總是如此，需要一個引爆點，徹底點燃市場的熱情。爆發(fā)之后的能量，也將超出想象。

       原文標(biāo)題 : 2024，細(xì)胞療法實體瘤爆發(fā)元年