前言

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）是一種獨(dú)特的樹突狀細(xì)胞亞群，其通過Toll樣受體（TLR）7和TLR9識別病毒或自身核酸后產(chǎn)生I型干擾素（IFN-α、IFN-β）。此外，pDCs還可以分泌其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-6、IL-12、CXCL8、CXCL10、CCL3和CCL4，MHC II類和共刺激分子的表達(dá)使pDCs能夠向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原。因此，其在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著多方面的重要作用。

pDCs促進(jìn)抗病毒免疫反應(yīng)，并與以I型IFN為特征的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，pDCs也可以誘導(dǎo)耐受性免疫反應(yīng)。因此，pDCs在抗病毒免疫、自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。深入研究pDCs的生物學(xué)特性，有助于我們可以更好地理解免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，并為開發(fā)新的治療方法提供新的思路。

人和小鼠pDC的表型和發(fā)育

人pDCs缺乏譜系相關(guān)標(biāo)記CD3、CD19、CD14、CD16和CD11c的表達(dá)，并選擇性表達(dá)C型凝集素BDCA2（也稱為CLEC4C）和Ig超家族受體ILT7，人pDCs也表達(dá)CD4、CD68、ILT3和IL-3受體（也稱為CD123）。最常用于鑒定小鼠pDCs的標(biāo)記物是CD11c、B220、Ly6C、骨髓基質(zhì)抗原2（BST2）和SIGLEC-H，與CD11c−的人類pDCs相比，小鼠pDCs表達(dá)中等水平的CD11c。

在骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種常見的DC祖細(xì)胞（CDP），它既能產(chǎn)生pDCs，也能產(chǎn)生經(jīng)典DC（cDCs），但不能產(chǎn)生其他細(xì)胞譜系。CDP向pDCs的發(fā)育受特定細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)：FLT3L-STAT3信號傳導(dǎo)促進(jìn)E2-2的表達(dá)，E2-2是pDC發(fā)育所需的主要轉(zhuǎn)錄因子。成熟pDCs中E2-2的缺乏將導(dǎo)致pDCs的喪失或定向分化為cDC樣細(xì)胞。相比之下，GM-CSF-STAT5信號傳導(dǎo)通過誘導(dǎo)E2-2拮抗劑ID2的表達(dá)來阻斷DC發(fā)育過程中pDC的分化。轉(zhuǎn)錄輔因子MTG16通過抑制ID2促進(jìn)pDC分化，限制cDC發(fā)育。

此外，SPIB、BCL11A和IRF8是pDC分化和/或存活所必需的，而RUNX2通過趨化因子受體CCR2和CCR5的表達(dá)控制pDC穩(wěn)態(tài)，并允許從骨髓中排出。CIITA促進(jìn)MHC II類表達(dá)，BDCA2、ILT7和SIGLEC-H是人或小鼠pDCs選擇性表達(dá)的標(biāo)志物，參與調(diào)節(jié)I型IFN的產(chǎn)生。TLR7、TLR9和PACSIN1使pDC能夠識別核酸和病原體，從而導(dǎo)致I型IFN分泌和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。

pDC的遷移 

研究表明，pDC的遷移與cDCs的遷移有很大不同。在骨髓中發(fā)育后，pDCs在血液中循環(huán)，主要通過高內(nèi)皮微靜脈（HEV）到達(dá)淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)域，而不是通過傳入淋巴管。除了次級淋巴器官，pDCs也從血液遷移到外周組織。

pDCs主要通過CXCR4、CCR7、CCR2等趨化因子受體以及CD62L、PSGL1、β1/β2整合素等粘附分子在體內(nèi)進(jìn)行遷移，主要定位于淋巴組織、腸道和腫瘤微環(huán)境。CXCR4對于pDCs在骨髓基質(zhì)生態(tài)位中的保留及其發(fā)育是必需的，CXCR4和CCR7介導(dǎo)pDCs遷移到脾白髓中，CXCR4還促進(jìn)pDC向產(chǎn)生CXCL12的腫瘤募集；在炎癥期間，CXCR3和CCR5驅(qū)動pDC遷移到炎癥組織中；CCR2驅(qū)動pDCs向皮膚募集； pDC向胸腺和小腸的募集需要CCR9， MAdCAM-1和β7整合素最近被證明可以促進(jìn)pDC運(yùn)輸?shù)侥c上皮內(nèi)室。

pDC的先天免疫感受器

pDCs對病毒或自身核酸的識別主要由位于內(nèi)體區(qū)室的TLR7和TLR9介導(dǎo)。pDCs中這些受體的激活通過MyD88-IRF7途徑分泌I型IFN，并通過MyD88-NF-κB途徑產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子。TLR7檢測RNA病毒、內(nèi)源性RNA和合成寡核苷酸，而TLR9檢測含有非甲基化富含CpG的DNA序列、內(nèi)源性DNA和合成CpG寡核苷酸的DNA病毒。

TLR7或TLR9的結(jié)合是否導(dǎo)致I型IFN或促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生取決于這些TLR與其配體相遇的隔室類型。A型CpG在早期內(nèi)體中聚集，在那里它們激活誘導(dǎo)I型IFN的MyD88-IRF7通路。相比之下，B型CpG被轉(zhuǎn)移到內(nèi)溶酶體室，在那里它激活MyD88 NF-κB通路，從而觸發(fā)共刺激分子的表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的分泌。將TLR9運(yùn)輸?shù)絹喖?xì)胞室以產(chǎn)生I型IFN依賴于銜接蛋白3（AP3），以及BLOC1和BLOC2蛋白，是pDCs中TLR9信號傳導(dǎo)所需的關(guān)鍵成分。

此外，盡管TLR已被確定為參與pDC激活的主要先天受體，但細(xì)胞質(zhì)核酸傳感器對pDC產(chǎn)生I型IFN或促炎細(xì)胞因子的影響才剛剛開始探索。A型CpG選擇性結(jié)合DExD/H-box解旋酶36（DHX36），這與IRF7的核轉(zhuǎn)位和pDCs中I型IFN的產(chǎn)生有關(guān)。相比之下，B型CpG與DHX9結(jié)合，這導(dǎo)致NF-κB活化和pDCs中促炎細(xì)胞因子的分泌。

pDC中TLR7/TLR9反應(yīng)的調(diào)節(jié)

人和小鼠pDCs表達(dá)細(xì)胞表面受體，其控制I型IFN產(chǎn)生的幅度和pDC激活狀態(tài)，以響應(yīng)TLR7或TLR9配體。這些受體中的許多要么含有細(xì)胞內(nèi)基于酪氨酸的抑制基序（ITIM），要么通過相關(guān)的接頭傳遞細(xì)胞內(nèi)信號，通常是DNAX激活蛋白12（DAP12）或FcγR，后者具有細(xì)胞內(nèi)基于酪氨酸的激活基序（ITAM）。與人類pDCs相關(guān)的調(diào)節(jié)受體包括BDCA2、ILT7、NKp44、CD300A/C、DCIR（也稱為CLEC4A）、CD32、BST21和白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體1（LAIR1）。已被證明調(diào)節(jié)小鼠pDCs中TLR7和TLR9驅(qū)動反應(yīng)的受體包括SIGLEC-H、BST2、PDC-TREM、Ly49Q、PIR-B和EBI2。

microRNAs和激素也會影響TLR7和TLR9信號傳導(dǎo)和pDC功能。配體與TLR7和TLR9結(jié)合后，miR-146a的表達(dá)被誘導(dǎo)，這抑制了pDCs中NF-κB的激活和TLR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，miR-146a對pDC的嚴(yán)格調(diào)控有助于控制pDC過度激活對自身的損害。此外，研究表明，TLR7介導(dǎo)的pDCs信號傳導(dǎo)被雌激素增強(qiáng)。值得注意的是，這為觀察到的女性pDCs比男性pDCs對HIV的反應(yīng)產(chǎn)生更多的I型IFN提供了理論基礎(chǔ)。

小結(jié)

盡管目前已經(jīng)描述了pDCs的許多免疫功能，但pDCs的生物學(xué)特性仍然存在許多未解之謎，需要進(jìn)一步研究來闡明它們在免疫系統(tǒng)中的具體作用機(jī)制，以及它們在人類疾病中的角色。未來的研究可能集中在以下幾個方面：闡明pDCs感知病原體和內(nèi)源性核酸的分子機(jī)制；研究pDCs在人類疾病中的具體作用機(jī)制；以及開發(fā)針對pDCs的治療方法，以治療自身免疫性疾病和腫瘤。

參考文獻(xiàn)：

1.The multifaceted biology of plasmacytoiddendritic cells. Nat Rev Immunol.2015 Aug;15(8):471-85

       原文標(biāo)題 : 漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的生物學(xué)