沒人能否認(rèn)License in模式的精妙之處，但不得不說，對于藥企而言，這一模式考驗重重。

不僅考驗藥企的眼光、臨床能力，更考驗心理素質(zhì)和創(chuàng)新信仰。畢竟，一種極端情況是，藥物海外臨床率先遭遇滑鐵盧。

海外臨床失敗，并非都是藥物出現(xiàn)了問題，也有可能是臨床設(shè)計不合格。

退一萬步而言，即便是藥物本身不行，但只要層層分析數(shù)據(jù)，或許依然能夠找出優(yōu)效人群，索元生物的商業(yè)化模式就是如此。

對于藥企而言，面對這種情況，如何抉擇是一個不小的考驗。

一旦并非藥物臨床的問題，那么對于藥企來說，只有兩條路可選：

要么放棄現(xiàn)有投入轉(zhuǎn)戰(zhàn)其它管線，要么通過更為“巧妙”的臨床設(shè)計，以獲得更好的臨床結(jié)果支撐藥企預(yù)期。

從藥企經(jīng)營角度來說，做出任何一種選擇都有可能，這無關(guān)對錯。但從醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展來說，毅然選擇前者的藥企越多，說明中國醫(yī)藥行業(yè)的改革越成功。

/ 01 / 撕下低端藥品傾銷地標(biāo)簽

2015年以前，中國市場一度被海外媒體稱為低端藥品的傾銷地。因為，彼時一些在海外因療效未能獲批上市的藥品，卻能在國內(nèi)獲得新生。

比如，疫情期間為人熟知“神藥”日達(dá)仙。這是由美國賽生藥業(yè)生產(chǎn)的一種胸腺肽注射劑，面世之初，賽生藥業(yè)對日達(dá)仙的研究集中于肝炎和腫瘤，這兩大市場規(guī)模最為龐大的領(lǐng)域。但在這些領(lǐng)域，日達(dá)仙并沒有證明自己。

2005年12月，賽生藥業(yè)宣布，根據(jù)一項三期臨床數(shù)據(jù)，沒有證據(jù)顯示日達(dá)仙對治療丙肝患者有所幫助。而在腫瘤治療領(lǐng)域，也沒有證據(jù)表明它可以提高對抗腫瘤治療的反應(yīng)率。

這導(dǎo)致，日達(dá)仙在國外大部分國家，都難以上市銷售，銷路一直難以打開。但在國內(nèi)，日達(dá)仙獲準(zhǔn)用于治療丙肝和作為疫苗佐劑，一些腫瘤科也使用日達(dá)仙輔助治療。2005年，日達(dá)仙全球銷售額回升至2780萬美元，其中約2500萬美元自中國。

這類藥物之所以能夠在國內(nèi)上市，某種程度上是特殊時代的產(chǎn)物。

當(dāng)時，在鄭筱萸主導(dǎo)下的創(chuàng)新藥發(fā)展幾乎停滯，藥品審批注冊成為一件花錢就能辦的事情，且藥品臨床試驗數(shù)據(jù)大量造假，導(dǎo)致大量劣質(zhì)、無效藥通過審批進(jìn)入市場。

但2015年后，“722”事件發(fā)生，整個行業(yè)開始自查核查臨床試驗數(shù)據(jù)，低效、無效藥物再難以進(jìn)入中國市場。

加之開啟一系列政策改革，中國創(chuàng)新藥大發(fā)展的時代序幕就此拉開。

中國創(chuàng)新藥企開始以一個更高、更嚴(yán)的評價標(biāo)準(zhǔn)要求自己，出海證明自己也成為眾多藥企的共同追求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的的審批標(biāo)準(zhǔn)也向嚴(yán)苛的FDA靠近。

經(jīng)過數(shù)年間的不斷發(fā)展，如今的中國早已撕下低質(zhì)量藥物傾銷地的標(biāo)簽。

/ 02 / 海外臨床失敗的藥物還能在國內(nèi)上市嗎？

最近的一則消息，又喚起了醫(yī)藥人對那個混亂時代的記憶。

4月25日，天麥生物引進(jìn)的口服胰島素ORMD-0801在國內(nèi)的上市申請獲得NMPA受理。

在全球范圍內(nèi)都沒有口服胰島素成功的先例，如果ORMD-0801能夠獲批上市，將成為全球首個口服胰島素。

這本該是喜事一樁，然而一些業(yè)內(nèi)人士卻難言喜悅。因為就在三個月之前，這款藥物的海外III期臨床試驗失敗了。

1月12日，以色列藥企Oramed宣布，在為期26周的臨床試驗中，ORMD-0801在改善血糖控制方面的效果還不如安慰劑。鑒于這一結(jié)果，Oramed表示將停止ORMD-0801用于2型糖尿病的適應(yīng)癥研發(fā)，未來基本也不會再開發(fā)口服胰島素。

而根據(jù)《藥物臨床試驗登記與信息公示平臺》顯示，目前國內(nèi)ORMD-0801治療2型糖尿病的III期試驗已完成。

同樣一款藥物，國內(nèi)外卻做出了不同的效果，這自然也引起了不少人的好奇。在部分市場人士看來，這款藥物在國內(nèi)的成功或許是因為臨床試驗的“取巧”。

事實上，通過對比可以看到，ORMD-0801在海內(nèi)外進(jìn)行的兩項臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)并不相同。

首先，從入組人數(shù)上來說，國內(nèi)臨床試驗入組522人，國外臨床試驗入組710人。從統(tǒng)計學(xué)來看，樣本量越小，研究結(jié)果越不穩(wěn)定，得到“假陰性”錯誤結(jié)果的風(fēng)險也大。當(dāng)然，人數(shù)的差異并不足以如此顯著地影響臨床試驗的結(jié)果。

更重要的是，國內(nèi)外臨床試驗患者入組的標(biāo)準(zhǔn)并不一樣。

國內(nèi)入組需要患者對1~2種口服降糖藥治療療效不佳，患者的BMI在18.5~30 kg/m2。海外臨床試驗中則需要患者接受過2~3種口服降糖藥治療，患者BMI為 25-40 kg/m2。

BMI是目前判斷是否超重及肥胖最常用的一個臨床指標(biāo)，這一數(shù)字越大，患者的肥胖程度也就越嚴(yán)重。而隨著肥胖患者體重的增加，2型糖尿病病情也會加重。

簡單來說，國外試驗患者的糖尿病病情，大概率要比國內(nèi)患者病情更嚴(yán)重。一定程度上，入組患者情況越好，試驗也就更容易做出效果。

其次，兩個試驗的用藥劑量也并不相同。國內(nèi)患者用藥劑量更高，為每日三次，每次16mg。而在海外，則使用了8mg的劑量，每晚服用一次。更大的藥物劑量或許是希望大力出奇跡。

然而根據(jù)Oramed此前公布二期臨床數(shù)據(jù)顯示，ORMD-0801在臨床實驗中出現(xiàn)了量效關(guān)系倒掛，在8mg時ORMD-0801降糖效果最好，隨著劑量提升ORMD-0801降糖效果反而出現(xiàn)了下降。

那么，在這種情況下，天麥生物為何仍選擇高劑量用藥，我們不得而知。ORMD-0801的具體臨床數(shù)據(jù)并未披露，這款藥物到底是因為臨床試驗“投機(jī)取巧”獲得成功，還是因為人種差異使得其對國人有“特效”，答案也未可知。

不過，我們希望，答案會是后者。

/ 03 / 中國創(chuàng)新藥發(fā)展不能開倒車

如今，在海外臨床試驗失敗的藥物，在國內(nèi)也難以通過監(jiān)管的批準(zhǔn)。

比如，萬春醫(yī)藥的普那布林。FDA認(rèn)為一個三期注冊臨床不能充分證明普那布林治療獲益，要求進(jìn)行第二項注冊臨床，所以未批準(zhǔn)普那布林上市。而在國內(nèi)，普那布林的上市申請，同樣未獲NMPA的批準(zhǔn)。

ORMD-0801能否在國內(nèi)獲批上市，答案還未可知。至于海外臨床失敗的藥物能否國內(nèi)上市這一問題，索元生物或許更急迫想要證明，能。

因為其核心商業(yè)模式是，直接收購或引進(jìn)后期臨床試驗失敗的管線，媒體稱之為“死藥重生”。

按索元生物的說法，雖然藥物臨床失敗，但通過對臨床數(shù)據(jù)的仔細(xì)分析，或許還能找到獲益的特定人群。基于這一人群的特征，再去尋找相應(yīng)標(biāo)志物，開發(fā)first-in-class產(chǎn)品，不僅成本低、時間短，成功率還高不少。

關(guān)于這一模式，索元生物還表示，“利用生物標(biāo)志物進(jìn)行藥物再開發(fā)已有易瑞沙、奧拉帕利等案例，而采用更換適應(yīng)癥等方式進(jìn)行藥物再開發(fā)的則更普遍，知名案例包括新基制藥的來那度胺再開發(fā)案例等。”

的確，模式并無問題，但一切的一切還要靠實際臨床數(shù)據(jù)說話，而非投機(jī)取巧。

畢竟，如今的中國創(chuàng)新藥經(jīng)歷了數(shù)年的發(fā)展，才換來今日之局面。

早些年，有益于中國由于缺醫(yī)少藥，且創(chuàng)新藥政策也并不完善，迫切需要解決從無到有的問題，所以一些me too乃至me worse藥物，也就有機(jī)會上市。

當(dāng)時，這種模式為國內(nèi)輸送了大量國外藥物，也滿足了臨床用藥基本需求。但現(xiàn)階段，中國的創(chuàng)新藥事業(yè)已經(jīng)階段性完成由少到多、由小到大的蛻變，接下來的目標(biāo)是實現(xiàn)由大到強(qiáng)。

事實上，隨著我國創(chuàng)新研發(fā)水平的逐漸提高和前期的技術(shù)、資金積累，已經(jīng)有越來越多的藥物，在最為嚴(yán)苛的美國市場受到了認(rèn)可，比如百濟(jì)神州的澤布替尼、傳奇生物的CARVYKTI。

當(dāng)然，與全球市場相比，我們的創(chuàng)新藥物仍不夠多，這必然需要，國內(nèi)藥企們繼續(xù)以海外的優(yōu)秀藥物為標(biāo)桿，以更為嚴(yán)苛臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)要求自己，推動創(chuàng)新藥不斷向上發(fā)展。

而那些為了藥物能夠成功上市，進(jìn)行“投機(jī)取巧”式臨床試驗的行為，是斷不可取的。因為，中國創(chuàng)新藥發(fā)展不能開倒車。

過去幾年里，中國創(chuàng)新藥取得了巨大的進(jìn)步，這離不開每一個醫(yī)藥人的努力。

未來，中國創(chuàng)新藥這艘巨輪的前進(jìn)方向，仍然握在所有醫(yī)藥人手中，只有每一個醫(yī)藥人都選擇前進(jìn)，巨輪才能乘風(fēng)遠(yuǎn)航。

       原文標(biāo)題 : License in的信仰考驗：當(dāng)藥物海外臨床率先失利